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INTRODUCTION Les Aspergilloses pulmonaires représentent un groupe d’affections rares , dues à des champignons très répandus dans l’environnement , du genre aspergillus , qui ne deviennent pathogènes chez l’homme que si un déficit des moyens de défense locaux ou généraux apparaissent . Les Aspergilloses procèdent de mécanismes physiopathogéniques très variés et complexes : colonisation , hypersensibilité ou infection . Elles peuvent ainsi revêtir plusieurs aspects , dont l’Aspergillome est la forme la plus ancienne et la plus connue des pneumologues .Il est la conséquence de la colonisation par l’aspergillus d’une cavité pulmonaire ou pleurale ,communiquant avec les bronches et ayant perdu sa défense phagocytaire . Sa fréquence semble cependant avoir diminué avec la régression des tuberculoses excavées . L’intrication d’une colonisation avec le développement d’une hypersensibilité est à l’origine de diverses affections respiratoires . La plus connue est l’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique , relevant à la fois de mécanismes d’hypersensibilité type I , III et IV . Plus rarement il s’agit d’un asthme relevant d’une d’hypersensibilité réaginique de type I ou d’une alvéolite allergique extrinsèque à mécanisme essentiellement d’hypersensibilité type III , sans que la colonisation par aspergillus soit le plus souvent démontrée . Les Aspergilloses pulmonaires invasives elles , se développent à la faveur d’une immunodépression acquise ou congénitale . Le tropisme vasculaire des aspergillus se traduit par une diffusion de la maladie localisée initialement au poumon , aux structures voisines et à différents organes situés à distance . Une forme invasive lentement progressive survenant chez des patients modérément immunodéprimés est l’Aspergillose nécrosante chronique. L’infection aspergillaire peut également se limiter aux bronches, réalisant divers tableaux telle que la Bronchite aspergillaire... Notre étude qui a porté sur l’analyse rétrospective de 4 dossiers d’Aspergillome , 4 cas d’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique et d’une Aspergillose pulmonaire invasive sur granulomatose septique chronique, nous a incité à faire une mise au point des mécanismes physiopathologiques des différentes variétés d’atteinte aspergillaire et des moyens cliniques , radiologiques, biologiques et histopathologiques pouvant être mis en œuvre à leur diagnostic . De par la gravité des Aspergilloses pulmonaires , il n’a pas été omis de passer en revue les résultats des thérapeutiques actuellement disponibles , dans une perspective de faire connaître les éventuelles modalités optimales de prise en charge de ces affections . HISTORIQUE C’est MICHELLI, qui en 1729, donne le nom d’Aspergillus aux moisissures qu’il observe : étant prêtre, il leur trouve une ressemblance très marquée avec le goupillon (aspergillus en latin) dont on se servait à l’église. En 1809 LINK introduit le nom d’Aspergillus glaucus pour un champignon trouvé dans un herbarium, et décrit les premières formes sexuées sous le nom « d’Eurotium herbariorum ». De BARY en 1854 démontre qu’il s’agit en fait du même champignon. BENNETT et SLUYTER publient respectivement en 1842 et en 1847 les premiers cas de pneumopathie humaine due à l’Aspergillus. La première description anatomo- pathologique des lésions a été faite par VIRSHOW en 1856 sur une série de quatre autopsies. En 1890 DIEULAFOY, CHANTE, MESSE et WIDAL décrivaient la maladie chez les gaveurs de pigeons et les peigneurs de cheveux : elle se traduit par des pneumopathies d’allure pseudo-tuberculeuse , liées à l’inhalation des spores d’Aspergillus contenues dans les grains de millet et la farine de seigle utilisés dans ces professions . L. RENON en 1890, consacre sa thèse aux différentes manifestations cliniques de cette affection. La mise en évidence en 1928 par PASTEUR ,VALERY et RADOT d’anticorps précipitant dans le sérum de sujets présentant une aspergillose pulmonaire marque « l’étape sérologique »de cette maladie . DEVE publie en 1938 une observation d’Aspergillome qu’il appelle « mégamycétome intrabronchique », en fait cette observation s’intègre dans le cadre des Aspergillomes bronchiectasiants , notion développée quelques années plus tard en 1951 par MONOD, PESLE et SEGRETAIN . La forme invasive de la maladie fut reconnue en 1951 par ESGHOUGUE ; et la forme allergique ou maladie de HINSON en 1952 par HINSON, MOON et PLUMMER(1) . L’aspect immunologique de la maladie n’a été découvert qu’en 1959 par PEPYS et collaborateurs, qui mettent en évidence des anticorps précipitants spécifiques anti-aspergillaires (2).Cette découverte sérologique permit de multiplier le nombre de cas dépistés y compris les formes cliniques latentes . A partir des années 60 , les publications se sont multipliées et la bibliographie s’est considérablement enrichie. En 1973 , une classification anatomo-clinique a permis de distinguer trois entités d’atteinte aspergillaire : l’Aspergillome , l’Aspergillose invasive et l’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique . Sur le plan thérapeutique et un siècle après la découverte du premier cas d’Aspergillome pulmonaire , GERSTYL, WIDEMAN et NEWMANN réalisent en 1948 avec succès la première résection chirurgicale d’Aspergillome pulmonaire (3). En 1961 ,DROUHET montre l’action de l’amphotéricine B dans les mycoses profondes , son efficacité a été ensuite vérifiée puis largement confirmée (4). ETUDE MICROBIOLOGIQUE 1 - CLASSIFICATION : L’Aspergillus est un champignon filamenteux appartenant à la classe des ascomycètes de l’ordre des plectomycètes et de la famille des aspergillacés . 2 - HABITAT : Les Aspergillus sont des moisissures cosmopolites présentes dans l’atmosphère d’une manière perannuelle avec des recrudescences automno-hivernales. Ils prolifèrent dans les lieux humides, sur les débris végétaux et notamment les céréales moisies ainsi que dans les climatiseurs et les humidificateurs . . . 3 - STRUCTURE: Aspergillus fumigatus et A. flavus sont les espèces le plus souvent responsables des lésions chez l’homme , en raison de leur thermotolérance. Ces champignons sont caractérisés par : - Un mycélium formé de filaments ( hyphe )de taille régulière, de 4 m de diamètre , septés , avec des ramifications souvent dichotomiques à angle aigu . - et des filaments dits conidiophores ( stipe ) lisses ou échinulés, droits ou sinueux , ils peuvent parfois être septés se terminant par une vésicule de forme globuleuse sphérique plus ou moins allongée et de taille variable. Autour de celle ci, sont disposées une ou plusieurs rangées de phialides à l’intérieur desquelles naissent des spores ou phialospores .Les phialides sont parfois portées par des métules et recouvrent toute la vésicule ou seulement la partie supérieure. L’ensemble forme la tête aspergillaire qui a l’aspect d’un aspersoir d’où leur nom . Chaque tête aspergillaire peut relarguer jusqu’à 104 spores ( fig 1 ) . Dans quelques espèces, Aspergillus nidulans notamment, une reproduction sexuée aboutit à la formation des ascospores regroupés dans des asques ( 8 ascospores par asque). Celles-ci entourées de filaments enchevêtrés , forment la cleistothèce autour de laquelle on observe souvent des « cellules en noisettes » ou « Hülls -cells » : Cellules rondes terminales à paroi très épaisse, produites même par des souches n’ayant pas de reproduction sexuée (Aspergillus vesicolor) (fig 2 ) . Les sclérotes sont des amas de filaments denses colorés, très durs qui apparaissent plus tardivement. 4 - CARACTERISTIQUES ANTIGENIQUES : Les structures antigéniques de l’Aspergillus sont à la base des explorations immunologiques . On distingue des antigènes solubles et des antigènes figurés . 4-1 Antigènes solubles : 4-1-1 Antigènes somatiques : Ils proviennent de broyat de mycélium de cultures jeunes d’Aspergillus . 4-1-2 Antigènes métaboliques : Ils sont obtenus à partir de filtrat de cultures agées de plus de 30 jours ; ils sont le support d’activité enzymatique : chymotrypsique et catalasique et correspondent respectivement aux arcs de précipitation C et J révélés par la technique d’immunoélectrophorèse (5) 4-2 Antigènes figurés : Ce sont des antigènes somatiques de séparation difficile . Plusieurs travaux essayent de préciser cette cartographie antigènique, c’est ainsi que deux antigènes spécifiques d’Aspergillus fumigatus ont été isolés (6,7) : un antigène de 18 kilodalton ( kDa ) appelé Aspergillus fumigatus I (Asp . f I) et un antigène à 45 kDa . Ces deux antigènes réagissent aux Ig E et Ig G humains (8 ) . Par ailleurs , un 3éme antigène à 16 kd a été identifié(6,9) . Ces antigènes sont de bons marqueurs pour les études immunologiques de l’Apergillose à aspergillus fumigatus . 5-POUVOIR PATHOGENE La pathologie fongique liée aux Aspergillus est de loin la plus fréquente des mycoses de l’appareil respiratoire (10) , en effet nous sommes constamment exposés à l’inhalation de spores aspergillaires en suspension dans l’atmosphère (1 à 20 spores/m3) , les aspergillus y représente 1 à 7 % des isolements de moisissures(11) , leur petite taille de l’ordre de 2 à 3 µm leur permet de pénétrer profondément dans les voies respiratoires et de gagner les espaces alvéolaires. La thermophilie des espèces qui poussent à des températures supérieures ou égales à 45°c explique la prépondérance des affections bronchopulmonaires à A. Fumigatus . Dans les conditions physiologiques normales, les spores inhalées même en grande quantité sont rapidement éliminées, en 24 h ou plus, grâce au pouvoir d’épuration remarquable de l’appareil respiratoire . Ces champignons se comportent comme des microrganismes opportunistes et leur pouvoir pathogène est étroitement lié à l’état immunitaire du sujet. Ainsi, poser le diagnostic d’aspergillose pulmonaire revient à determiner le rôle pathogène de ces champignons , qui n’évoluent dans l’organisme humain qu’à la faveur d’une modification locale ou générale du terrain de l’hôte . Par ailleurs , A. flavus et fumigatus produisent dans les tissus vivants des toxines qui accentuent leur pouvoir pathogène et responsables de mycotoxicose bien connue chez l’animal : ulcère chez les porcs, pneumonie nodulaire chez les moutons, affection pulmonaire et cutanée chez les oiseaux , cancer primitif du foie chez les bovins etc .. En pathologie, on distingue : - Les Aspergillomes où l’Aspergillus colonise et prolifère en saprophyte dans les cavités détergées,dépourvues de tout pouvoir de défense locale. - Les Aspergilloses Invasives où Aspergillus intervient comme agent pathogène chez un hôte immunodéprimé. Primitivement pulmonaire, l’infection dissémine rapidement à plusieurs organes. A. fumigatus et A. flavus sont les plus fréquemment responsables des formes disséminées. - Dans les Aspergilloses d’Hypersensibilité, l’Aspergillus joue le rôle d’allergène respiratoire, l’exemple type en est l’Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA) . MOYENS DE DIAGNOSTIC DES ASPERGILLOSES RESPIRATOIRES I - MOYENS DE DIAGNOSTIC MYCOLOGIQUE 1- PRELEVEMENTS : Les produits pathologiques sont placés dans des flacons secs et stériles. Ce sont : - les expectorations recueillies après lavage de la bouche par une solution iodée diluée, au décours d’une kinésithérapie de drainage bronchique. Ces prélèvements sont renouvelés plusieurs jours de suite car la contamination externe est toujours possible. La poussée itérative d’une même espèce d’Aspergillus permet d’identifier son caractère pathogène, la négativité de l’examen des crachats ne saurait éliminer le diagnostic. - le prélèvement sous fibroscopie bronchique ; de loin préférable permet : l’aspiration des sécrétions bronchiques, un brossage endobronchique, un lavage broncho-alvéolaire (LBA), et une biopsie pulmonaire transbronchique. - le liquide pleural éventuellement, - le sang et les urines dans les Aspergilloses Invasives. - Exceptionnellement , on fera appel à une ponction-biopsie transthoracique à l’aiguille, une ponction-aspiration transpariétale ou une biopsie pulmonaire chirurgicale. 2- EXAMEN DIRECT : Il est effectué sous microscopie optique , entre lame et lamelle , en ajoutant une goutte de bleu lactique à une goutte ou à un fragment du prélèvement. L’aspect évocateur le plus souvent observé est celui de filaments ou conidiophores septés et enchevêtrés, associés ou non à des spores. La présence de spores ou phialospores sans filaments n’a aucune signification, car elles peuvent provenir d’une souillure atmosphérique . La présence de têtes aspergillaires ou têtes conidiennes a une grande valeur diagnostique, elles peuvent se voir lorsqu’il s’agit de lésions aérées (Atteinte d’une grosse bronche). Rappelant que l’aspect des seuls filaments n’est pas obligatoirement synonyme d’Aspergillose. Bien que l’examen direct soit simple et rapide ,il faut attendre la culture pour confirmer le diagnostic. Mais il faut prévenir le clinicien, afin de débuter un traitement antifongique, le pronostic étant très défavorable chez les immunodéprimés. 3- CULTURE : C’est l’étape essentielle du diagnostic . 3-1 Milieu de culture : L’Aspergillus pousse facilement en quelques jours sur les milieux acides et en aérobie. Le produit de prélèvement doit être immédiatement mis sur un milieu approprié , type Sabouraud - chloramphenicol ou gentamycine sans actidione qui inhiberait la poussée du champignon . Le milieu de CZAPECK est utile pour les repiquages et l’identification précise de l’espèce . L’ensemencement est fait en surface, 3 tubes au moins sont incubés à 27°c et 37°c pour différencier les Aspergillus pathogènes poussant bien à 37°c de ceux qui auraient souillé le prélèvement. L’Aspergillus pousse rapidement en 24 h à 48 h , mais il est impératif de garder les tubes 15 jours pour les sécrètions recueillies par aspiration bronchique ou par LBA ; en effet un prélèvement peu riche en Aspergillus peut pousser lentement et ne donner une colonie identifiable qu’en une dizaine de jours. La croissance d’un Aspergillus à partir d’un prélèvement de LBA ou de liquide de fibro-aspiration a beaucoup plus de valeur que la poussée à partir d’expectoration. 3-2 Identification de l’espèce : 3-2-1 Aspect macroscopique : Les colonies filamenteuses qui apparaissent en 24 à 48 h sont plates et blanches ,elles se colorent en 3 à 4 jours en noir , vert jaune ou marron en son centre et prennent un aspect poudreux , broussailleux ou granuleux selon l’espèce ( tableau n°1) . Leur rever ; incolore ou jaune au départ , peut rougir ou brunir avec le temps . 3-2-2 Aspect microscopique : L’identification de l’Aspergillus au microscope optique sera basée sur : - la morphologie des têtes aspergillaires - la morphologie et la taille des spores - les dimensions et la surface des conidiophores - les périthèces : organes globaux clos renfermant asques et ascospores Au terme de ces examens , plus de 300 espèces d’Aspergillus sont identifiées , la majorité sont saprophytes . L’espèce la plus souvent rencontrée au cours de l’Aspergillose pulmonaire est Aspergillus fumigatus , plus rares sont : A . flavus , A. nidulans , A. niger et A. glaucus . D’autres espèces sont responsables d’Aspergilloses extra-pulmonaire : A. terrus , A. clavatus , A. ruber. CARACTERES DIFFERENTIELS A. Fumigatus A.Flavus A. Niger A. Nidulans A.Terreus òCulture Poudreuse vert-bleuté foncé Broussailleuse jaune verdâtre Granuleuse noir Poudreuse vert foncé Veloutée marron à brun òConidiophore lisse, court Rugueux, long lisse et long lisse et court lisse et long òVésicule (ou tête aspergillaire) simple renflement 20 à 30µm Très sphérique Volumineuse : 35 à 45µm Très sphérique Volumineuse : 50 à 75 µm Hémisphérique Petite : 8 à 12µm Hémisphérique Petite : 10 à 16µm òPhialides et métules Une rangée serrée à disposition parallèle au conidiophore Une rangée de phialides avec disposition radiaire ▒ une rangée de métules Une rangée de phialides sur 1/2 ou 2/3 de la vésicule et une rangée de métules. ò conidies ou phialospores Très finement échinulées 2 à 3µm Echinulées 3 à 6µm Rondes et lisses 3,5 à 5µm Echinulées 3,5 à 5µm Lisses, rondes 1,5 à 2,5 µm òCaractères particuliers aspergillus les plus thermophiles : òpoussant bien à 37°c òpouvant pousser jusqu’à 55°c Agent essentiel des mycotoxicoses par l’intermédiaire et l’aflatoxine Agent d’otomycoses (conduit auditif externe) En culture : présence de cleistothèces de 300 à 500µm contenant des ascospores et surtout de Hüll-cells (cellules noisettes de 25µm) en amas entourant les cleistothèces. Très présents dans le sol. Tropisme neuroméningé éventuel. Tableau n°1 : Caractères morphologiques différentiels de quelques espèces d’aspergillus . 4- ENQUETE AEROMYCOLOGIQUE : Elle est nécessaire au diagnostic des Aspergilloses Allergiques en établissant l’inventaire de la flore fongique présente dans l’environnement du malade. Des boites de pétri contenant une gelose Sabouraud et chloramphénicol sont ouvertes 15 à 30 mn au domicile ou au lieu de travail du patient. Des prélèvements de matériaux, tapisserie ou autres substances sont parfois nécessaires. Des techniques très élaborées de biologie moléculaire ont permis de typer des souches d’Aspergillus , de façon à établir une relation directe entre une souche pathogène et une souche recueille dans l’environnement du malade.( DEROUIN F. et GIRARDIN rapportés par LEOPHONTE P) (11). Les résultats seront confrontés à l’enquête allergologique ( test cutané, TgE spécifique). II- MOYENS DE DIAGNOSTIC IMMUNOLOGIQUE : 1- RECHERCHE D’ANTICORPS : De par leur constitution chimique et leurs produits de dégradation, les Aspergillus sont immunogènes, des anticorps peuvent être décelés dans le sérum des malades par des techniques de précipitation en gelose ou en immuno-fluorescence indirecte. 1-1 La Double Diffusion d’Ouchterlony (DDO) et l’Immunoélectrophorèse (IME) : Elles sont encore très utilisées et restent les techniques de référence. L’antigène utilisé pour la détection des anticorps est un antigène somatique et métabolique de l’A. Fumigatus, la formation d’au moins 3 arcs de précipitation signe la positivité de la réaction . L’IME doit être complétée impérativement par la révélation d’arcs supports d’activités enzymatiques: arc à activité catalasique (Fraction J) et arc à activité chymotrypsique (Fraction C) spécifique d’A. fumigatus.L’activité chymotrypsique exige des réactifs coûteux et elle peut être de réalisation délicate . La présence d’un seul arc à activité enzymatique suffit pour porter le diagnostic d’Aspergillose maladie. L’Immunoélectrophorèse est longue (5 à 7 jours). Grâce à une accélération de la migration des anticorps, la lecture est possible en 24 heures ; c’est l’immunoelectrophorèse rapide (IER). L’IME et IER ont une spécificité et une reproductibilité excellentes , mais elles manquent de sensibilité. 1-2 L’Electrosynérése : Réalisée sur gel d’agarose ou sur membrane d’acétate de cellulose est beaucoup plus rapide et plus sensible que les précédentes, mais peut parfois donner lieu à des difficultés de lecture quand les arcs de précipitation sont de faible intensité . Son couplage à la recherche des arcs à activité enzymatique a permis la révélation de l’arc à activité chymotrypsique mais pas celui à activité catalasique. 1-3 La réaction d’Immunofluorescence Indirecte (IFI) : C’est une technique rapide (quelques heures) ,quantitative mais peu spécifique , pouvant donner des réactions faussement positives chez des sujets sains ou des malades porteurs d’autres mycoses ou d’une affection pulmonaire différente. Cette méthode doit donc être couplée à l’IME qui est beaucoup plus spécifique. 1-4 L’Immuno-Electro-Fixation (IEF) : C’est une technique d’immuno-précipitation qui aurait une sensibilité et une spécificité excellente en utilisant des antigènes purifiés d’Aspergillus fumigatus.( HEARN. V. et coll. rapporté par LEOPHONTE )(11). 1- 5 La réaction d’Hémagglutination Passive : Elle est d’exécution rapide ( inférieure à 2h) , permet de dépister des aspergilloses évolutives pour des taux élevés supérieures à 1/160. Mais cette réaction manque de spécificité et doit être obligatoirement couplée à une technique d’immunoprécipitation. Il est possible d’améliorer par chromatographie l’affinité des fractions d’antigènes : catalase et chymotrypsine d’A. Fumigatus, la réaction est ainsi plus spécifique . 1- 6 La technique Radio-Immunologique (RIA): L’anticorps est révélé par des antiglobulines marquées à l’iode 125 1- 7 la technique Immuno Enzymatique (ELISA) Cette technique comme celle de RIA a un intérêt majeur dans la détection et le dosage des IgE spécifiques anti-aspergillus dans les Aspergilloses allergiques. 2- RECHERCHE DES ANTIGENES CIRCULANTS : Si le diagnostic sérologique est précieux pour confirmer le diagnostic de l’ABPA, il est en règle générale négatif ou se positive tardivement chez l’immunodéprimé porteur d’une Aspergillose Pulmonaire Invasive (API). Dans ce cas, la recherche d’antigène circulant pourrait être d’un grand secours ; celui-ci est un polysaccharide de la paroi cellulaire (Galactomanane), sa détection peut être réalisée par agglutination de particules de latex sensibilisées avec un anticorps monoclonal antigalactomannane. Depuis 1990 un Kit d’agglutination sur lame « Pastorex Aspergillus » est commercialisé. Cette technique a une sensibilité de 42 % et une spécificité de 98 % (12) La sensibilité encore insuffisante des techniques de détection d’antigène pourrait être expliquée par certains facteurs : faible concentration circulante souvent à la limite du seuil de détection, formation d’immuns complexes circulants non réactifs , fixation non spécifique de l’antigène sur des récepteurs des cellules hépatiques ou sur des macrophages par l’intermédiaire du récepteur du fragment Fc de l’immunoglobuline de l’immun complexe. D’autres méthodes telles que ELISA ou la PCR sont à l’étude pour la détection de l’antigène aspergillaire dans le sérum et le LBA. L’antigénémie positive est souvent de très mauvais pronostic précédant de 24 à 48 h le décès du malade.(BRETAGNES. S. et SPEADBURY. C rapportés par LEOPHONTE. P.)(11) . Le galactomannane des différentes espèces aspergillaires est rarement à l’origine de réactions croisées avec d’autres champignons. La présence de bactéries ou d’enzymes bactériennes dans les échantillons à tester peuvent donner une fausse positivité , comme pour tous les tests d’agglutination de particules de latex. 3- INTERPRETATION DES REACTIONS SEROLOGIQUES : La mise en évidence d’au moins 3 arcs de précipitation témoigne d’une aspergillose viscérale. Dans les aspergilloses pulmonaires, il est courant d’observer plus de 5 arcs de précipitation, le nombre pouvant aller au delà de 10 à 20 arcs. Mais il est possible de ne compter qu’un ou deux arcs, et même dans certains cas où l’aspergillose a été vérifiée chirurgicalement , la réaction demeure négative (5 à 10% des cas).(11) L’arc à activité catalasique est un élément important du suivi sérologique ; sa présence ou son absence est très bien corrélée avec l’aggravation ou l’amélioration clinique des enfants et adolescents mucovicidosiques surinfectés par l’Aspergillus. (BRENONT F. et coll. et RECCO. P. et coll. rapportés par LEOPHONTE P.)(11) Dans certains cas d’aspergillome, l’absence de précipitine peut être expliquée : soit par la mort du mycétome, soit par la présence d’Aspergillus différents de ceux utilisés pour le diagnostic immunologique ou enfin par des champignons autres que les Aspergillus. L’évolution du taux des anticorps permet de suivre l’efficacité du traitement antifongique. Les réactions sérologiques se négativent en 2 à 5 mois après la guérison, la remontée du taux des anticorps traduit une rechute. Ce signe biologique peut précéder les autres signes cliniques ou radiologiques. MATERIEL ET METHODES LES ASPERGILLOME : 4 observations OBSERVATION N° 1 La patiente K... K... âgée de 38 ans est une ancienne tuberculeuse traité en 1978, hospitalisée en Novembre 1990 pour suspicion de rechute tuberculeuse et bilan fonctionnel respiratoire préopératoire. L’interrogatoire révèle la notion d’hémoptysie, peu abondante, récidivante depuis un an et l’installation d’une toux productive ramenant des expectorations muqueuses , évoluant depuis un mois dans un contexte de fièvre, de frissons et de sueurs profuses. La radiographie thoracique montre une opacité inhomogène, rétractile du sommet du poumon droit, comportant une clarté d’évidement parenchymateux. A la fibroscopie bronchique, l’arbre droit est distordu, relativement propre, sans tâches ardoisées. La négativité des bacilloscopies a fait retenir le diagnostic de séquelles de tuberculose. La persistance de la toux, la répétition des hémoptysies et l’apparition d’une image en grelot du sommet du poumon droit, surmonté d’un croissant gazeux mobile à la manoeuvre de Trendelenbourg ont fait évoquer le diagnostic d’aspergillome pulmonaire. L’examen des crachats a permis d’isoler l’aspergillus fumigatus , mais la sérologie aspergillaire a été négative La bronchographie montre un arbre bronchique distordu, une bronche du lobe superieur droit dystrophique, siège de dilatations variqueuses et sacciformes mais sans injection de la cavité habitée par le mycétome. L’amputation importante des volumes et des débits respiratoir ( CV = 1350 soit 47% de la thèorique, VEMS = 660, tiffeneau = 48% )n’ont pas permis d’envisager un geste chirurgical. Un traitement local par instillation perfibroscopique de fungizone n’a pas été envisagé en raison de l’hypertrophie cornénne , rendant difficile la répétition des intubations nasales. Une radiothérapie a été proposée , et la patiente a bénéficié en août 1991 d’irradiation de 20 Grays sur la lésion aspergillaire à raison 2 Gray/séance, 5 séances/semaine pendant 2 semaines. L’évolution a été marquée par la disparition des hémoptysies et la régression du volume de la truffe aspergillaire, avec stabilisation des lésions sur les clichés radiographiques de contrôle. OBSERVATION N° 2 Madame T... H... âgée de 40 ans, originaire de Kasserine traité en 1982 pour tuberculose pulmonaire, porteuse d’un goitre nodulaire stade III en euthyroidie, est admise le 3/4/89 pour une bronchorrhée chronique et une hémoptysie récidivante de faible abondance, évoluant depuis 6 ans. Trois semaines avant son admission, l’hémoptysie est devenue de moyenne abondance, accompagnée d’une douleur thoracique, d’asthénie et d’un syndrome fébrile. A l’examen, la malade est pâle subfébrile à 37,8°C, crAche hémoptoique et présente un hippocratisme digital et des râles ronflants au sommet du poumon droit. La numération formule sanguine montre une anémie profonde à 4 g/dl d’Hb microcytaire, arégénérative et sidéropénique, avec un taux de plaquettes à 160 000/mm3 . La radiographie thoracique montre une opacité grossièrement arrondie, hétérogène, surmontée d’un croissant gazeux et siègent dans le lobe superieur droit, typique d’image en grelot. A la fibroscopie bronchique, on découvre une tache ardoisée au niveau de la bronche souche droite et une obstruction complète d’une sous segmentaire de la lobaire supérieure droite . Les biopsies ne montrent que des lésions inflammatoires aigues de la muqueuse bronchique. Une tuberculose évolutive est écartée devant la négativité des bacilloscopies et de l’intradermo-réaction. La sérologie aspergillaire montre un taux d’anticorps antiaspergillus fumigatus significativement élevé à 1/640. Une bronchographie droite montre une injection minime du fond de la cavité aspergillaire par le produit de contraste et des dilatations bronchiques de la lobaire supérieure droite et d’une segmentaire de la lobaire inferieure droite. Une lobectomie supérieure droite a été envisagée après correction de l’anémie, l’intervention réalisée le 5/6/89 s’avère très laborieuse, hémorragique avec un lobe superieur droit rétracté, incrusté dans la paroi, occupé en son centre par une formation molle de 7 cm de diamètre à contenu riche en filaments aspergillaires, également retrouvés au niveau d’une bronche de voisinage. L’issue opératoire a été fatale OBSERVATION N° 3 Madame R... D... âgée de 37 ans, originaire de Testour, a des antécédents de tuberculose pulmonaire traitée en 1977 et de bronchorrhée chronique à recrudescence hivernale. Dix jours avant son admission elle a présenté un syndrome fébrile d’installation brutale, accompagné de dyspnée, suivie d’une douleur thoracique supérieure gauche. La symptomatologie qui n’a pas été ameliorée par un traitement antibiotique s’est compliquée d’une hémoptysie de moyenne abondance. A son admission le 8/3/89, la patiente etait subfébrile à 37,8°C, eupnéique, et présente des expectorations hémoptoïques. A l’examen des rales crépitants sont perçus au niveau du sommet pulmonaire gauche. La radiographie du thorax montre une opacité se projetant au niveau du segment apico-dorsal du culmen , arrondie , surmontée d’un croissant gazeux (cliché n°1) . A la fibroscopie, l’arbre bronchique gauche est légèrement distordue inflammatoire et modérément suppurant. La bronchographie montre des dilatations kystiques bilatérales des deux bronches lobaires supérieures, sans prise du produit de contraste par l’opacité apicale gauche. l’intradermo-réaction est positive à 14 mm, mais les bacilloscopies sont négatives. La sérologie aspergillaire a permis de mettre en évidence la présence d’anticorps anti-aspergillus flavus. Devant l’état précaire de la fonction respiratoire de la malade, le traitement chirurgical de l’aspergillome a été récusé et une instillation locale perfibroscopique d’amphotéricine B dans la segmentaire apico-dorsale du culmen est démarée le 16-05-89, à raison d’une séance, puis de deux séances par semaine avec augmentation progressive des doses (progression de 2,5 mg à chaque séance en commençant par une dose initiale de 5 mg ). L’évolution a été marquée par une regression nette du volume de l’aspergillome (cliché n° 2). Le produit a été bien toléré sur le plan rénal, mais a entrainé l’installation d’une réaction fébrile et ce à partir de la 9ème séance d’instillation. En complément du traitement local qui ne peut être poursuivi vu la dose totale d’amphotéricine B reçue par la patiente (270 mg proche de la dose toxique rénale) et vu la récidive de l’hémoptysie, une radiothérapie de 15 Gray en timbre poste sur la lésion a été réalisée en février 1990, après contrôle tomodensitométrique de l’état de vascularisation bronchique. Un sérodiagnostic de contrôle de l’aspergillose réalisé par électrosynérèse le 05-03-90 a été négatif . L’évolution a été cliniquement favorable avec stabilisation de l’image radiologique. OBSERVATION N° 4 Madame Fatma B. A. âgée de 32 ans, originaire de Sfax, ancienne opérée d’un kyste hydatique du poumon gauche en 1970, est admise le 15/12/92 pour toux sèche trainante depuis 6 mois, dyspnée d’effort, hemoptysie a répétiton de faible abondance évoluant depuis 3 mois dans un contexte d’asthémie et d’anorexie. L’examen clinique trouve une patiente en bon état général, subfébrile à 37,8°C, eupnéique au repos avec un examen pulmonaire sensiblement normal. La radiographie thoracique montre une opacité arrondie du sommet du sommet du poumon gauche surmontée d’un croissant gazeux avec épaississment de la coiffe pleural en regard. L’échographie permet de visualiser une masse intrathoracique tissulaire de 37 mm de grand axe, présentant des échos denses périphèriques, et dont l’aspect ne peut correspondre à un kyste hydatique. L’examen TDM met en évidence une masse hypodense en son centre et hyperdense en périphèrie siégeant au niveau du culmen, s’accompagnant de multiples clartés arrondies et d’un croissant aérique supérieur, ainsi que d’un net épaississement pleural en regard de la lésion( cliché n°3, cliché n° 4). La fibroscopie bronchique montre une bronche lobaire supérieure gauche d’aspect inflammatoire, avec présence d’un enduit blanchâtre au niveau d’une sous segmentaire de la bronche apicale du culmen. La muqueuse bronchique est le siège de remaniements fibro-inflammatoires non spécifiques, et d’une importante infiltration plasmocytaire. La recherche de BK dans le liquide d’aspiration bronchique est négative mais l’IDR est positive à 20 mm.. La sérologie du kyste hydatique est négative. Deux serologies aspergillaires pratiquées à 21 jours d’intervalle montre une ascension du taux d’anticorps anti-aspergillus fumigatus de 1/160 à 1/640. Le diagnostic d’aspergillome grêffé sur cavité résiduelle de l’ancien kyste hydatique opéré est retenu, et la malade a été opérée le 8-12-93 d’une lobectomie supérieure gauche. La libération du poumon a été très laborieuse avec ouverture inévitable d’une cavité du culmen incrustée dans la paroi, et qui contient un produit friable grisâtre dont l’étude extemporanée a permis de confirmer sa nature aspergillaire. Les suites opératoires ont été marquées par une suppuration pariétale ayant nécessité la mise à plat de la plaie opératoire , puis la mise en place d’un drain thoracique et l’institution d’une antibiothérapie par voie générale. MATERIEL ET METHODES LES ASPERGILLOSES BRONCHO-PULMONAIRES ALLERGIQUES : 4 observation OBSERVATION N° 1 L’enfant M... Y... âgée de 5 ans, sans antécédents pathologiques notables est hospitalisée le 22 Juillet 1983 pour broncho-pneumopathies dyspnéisantes fébriles à répétition , évoluant depuis l’âge de 3 ans. L’interrogatoire ne retrouve pas d’atopie familiale. La radiographie thoracique montre un syndrome bronchique, un flou péribroncho-vasculaire et des opacités hilophréniques bilatérales avec un foyer de pneumopathie du lobe moyen. La radiographie de la face visualise un comblement du sinus maxillaire droit. L’hémogramme montre une éosinophilie à 640 élèments/ mm3 . Le prick test montre une hypersensibilité cutanée à la poussière de maison et au mélange III de moisissures. La bronchoscopie faite sous anesthésie générale permet de voir , un arbre bronchique inflammatoire , hypersécrètant et un bouchon muqueux obstruant le tronc intermédiaire. Ces données de l’examen endoscopiques ont fait suspecter une ABPA. L’immunologie aspergillaire met en evidence la présence d’anticorps anti-Aspergillus fumigatus La recherche d’Aspergillus dans le liquide bronchique est restée négative. La bronchographie montre une lobaire inférieure droite normale et une lobaire moyenne perméable. Au cours de son séjour hospitalier, la patiente a présenté plusieurs poussées de dyspnée sifflante, son asthme n’a pas été amélioré par les bronchodilatateurs xanthiques , les béta 2 mimétiques et le cromoglycate disodique, avec persistance de sibilants en intercritique. L’évolution s’est faite vers une distension thoracique importante et l’installation d’une dyspnée chronique d’effort . OBSERVATION N° 2 Madame B... M... âgé de 36 ans, originaire de Tabarka est suivie depuis 1982 pour une polyallergie respiratoire et désensibilisée aux acariens pendant 7 ans. Elle a été hospitalisée le 26/12/90 pour exploration d’un syndrome interstitiel diffus, découvert au décours d’une pneumopathie aigue fébrile de la base droite. L’examen pulmonaire permet de retrouver des râles sibilants et des crépitants diffus bilatéraux. Le bilan fonctionnel respiratoire montre : une hypoxémie à 68 mm Hg et une capacité vitale à 62% de la valeur théorique (1740 ml) avec un VEMS à 1350 ml (Tiffeneau = 77 % ). Un bilan de vascularite comportant : biopsie bronchique et biopsie cutanéomusculaire ainsi que le dosage du complément est sans particularité . La numération cellulaire dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire a été en faveur d’une surinfection bronchopulmonaire (taux de polynucléaires altérés supérieur à 20 %). Le taux des eosinophiles est élevé à 8 % soit 752 éléments/ mm3. Les IgE totaux sont à 327 KUI/l et le test au phadiatop est fortement positif. Le test épicutané à l’Aspergillus est positif . La recherche du champignon dans les crachats est négatif. Un scanner thoracique a permis de mettre en évidence des lésions nodulaires bilatérales et une irrégularité des interfaces pleuropulmonaires, évocatrices de fibrose interstitielle diffuse associée à de multiples lésions bulleuses sous pleurales. La une dilatation des bronches proximales lobaire inferieure gauche et lobaire moyenne, a fait suspecter une aspergillose bronchopulmonaire allergique. L’asthme s’avère mal toléré à la dégression des corticoïdes, avec altération progressive des volumes et des débits respiratoires (voir tableau) sans perturbation importante des données gazométriques. Spirométrie Date Capacité vitale %Théorique VEMS Tiffenau 31/12/90 1740 62% 1350 77% 3/9/91 1320 48% 810 61% 29/5/95 750 27% 600 80% OBSERVATION N° 3 La patiente R... T... âgée de 25 ans, habite près d’un centre d’élevage de volailles et présente depuis 9 ans une toux spasmodique intense, une bronchorrhée chronique abondante parfois striée de sang, accompagnée d’une rhinorrhée mucopurulente et d’une dyspnée d’effort aggravée depuis 3 ans. Elle est hospitalisée le 16/12/91 pour suspicion d’asthme à dyspnée continue, rebelle au traitement corticoide. L’interrogatoire ne retrouve ni la notion de terrain atopique constitutionnel ou familial, ni d’intolérance à l’aspirine, ni de symptomatologie digestive en faveur d’un reflux gastro-oesophagien . L’examen clinique trouve une ébauche d’hippocratisme digital et une respiration bruyante comportant des râles sibilants et des ronflants diffus aux deux champs pulmonaires, réalisant un bruit de pigeonneaux. La gazométrie montre une hypoxémie modérée à 88 mm Hg et une normocapnie à 37 mm Hg et un syndrome obstructif réversible sous bêta 2 mimétiques à la spirométrie : capacité vitale = 1890 ml (60% de la valeur théorique). VEMS = 870 ml (1080 ml après ventoline). tiffenau = 46 % ( 52 % après ventoline). Le thorax est distendu à la radiographie pulmonaire. Un bilan allergologique comportant des tests cutanés aux pneumallergènes courants et un examen au phadiatop sont négatifs. Le test à l’aspirine est négatif. La recherche d’anticorps antinucléaires et la biopsie cutanéo-musculaire à la recherche de signes histologiques de vascularite sont négatifs. Devant la persistance de la gène respiratoire sifflante et de la bronchorrhée malgrè la mise de la patiente sous antibiothérapie et corticothérapie par voie générale, une Aspergillose Bronchopulmonaire Allergique a été fortement suspectée. La sérologie à l’anti-aspergillus fumigatus a été positive à 1/320 puis à 1/640 mais le test cutané à l’Aspergillus réalisé sous forte imprégnation corticoïde est négatif avec absence d’éosinophilie sanguine et d’élévation des IgE(45 KUI/l). L’examen TDM du thorax montre cependant de multiples lésions nodulaires du lobe pulmonaire supérieur droit , dont un nodule excavé et des dilatations de bronches intéressant le segment postéro-basal droit ainsi que la présence d’aspect en verre dépoli au niveau du segment dorsal du culmen. Une aérosolthérapie à la fungizone a été tentée avant la sortie de la malade qui a été gardée sous cortancyl au long cours, bécotide, euphylline et bricanyl sans véritable amélioration clinique ou fonctionnelle respiratoire après un recul de trois ans. OBSERVATION N° 4 Mme D... S... âgée de 60 ans, présente un tableau d’insuffisance respiratoire au stade de coeur pulmonaire chronique , en rapport avec un asthme polyallergique vieilli évoluant depuis 40 ans. Elle est hospitalisée le 4/9/91 devant une recrudescence des crises depuis 2 ans et l’installation d’une dyspnée stade IV. L’examen retrouve une malade dyspnéique, cyanosée, bronchorrhéique et présentant des ronflants et des sibilants pulmonaires diffus, des signes d’insuffisance ventriculaire droite et une ébauche d’hippocratisme digital. La radiographie montre une distention thoracique et des images infiltratives et aérolaires périhilaires avec 2 grosses artères pulmonaires et une cardiomégalie avec débord de l’arc inférieur droit. La gazométrie montre une Hypoxie à 57 mm Hg , une normocapnie à 38 mm Hg et un pH à 7,40. L’évolution a été marquée par la difficulté d’obtenir un assèchement de la bronchorrhée et de contrôler la maladie asthmatique. Le diagnostic d’ABPA est alors évoqué : Une sérologie aspergillaire s’avère positive à un 1/320 et le test cutané à l’aspergillus est positif. Un scanner thoracique demandé à la recherche d’éventuelle dilatations des bronches a été jugé de réalisation difficile, en raison de l’impossibilité de garder la patiente en décubitus et en apnée au cours de cet examen. Les autres critères de l’ABPA n’ont pu être appréciés correctement du fait de l’imprégnation de la malade par le traitement corticoïde. Plusieurs tentatives de sevrage de l’oxygène ont été mal tolérés, et la patiente a été gardée sous : oxygénothérapie au long cours, corticothérapie prolongée et traitement bronchodilatateur. MATERIEL ET METHODES L’ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE OBSERVATION L'enfant Selim N.. âgé de 7 ans, aux parents non consanguins, présente dans ses antécédents une otite chronique évoluant depuis l’âge de 9 mois, une suppuration locale au point d’injection du vaccin tétracoq et une fistule anale opérée à I'âge de 6 ans. II est admis en Février 1988 pour dyspnée, altération de I'état général et fièvre au long cours évoluant depuis Août 1987. La découverte radiologique d'une miliaire diffuse d'adénopathies latéro-trachéales droites a déjà fait évoquer une atteinte tuberculeuse , aucune amélioration n'a été obtenue sous traitement spécifique( cliché n° 5). A I'examen : I'enfant est pâle, fébrile à 39°c et à l’état général très altéré. II est polypnéïque (RR- 28 min) et présente une splénomégalie du 1er degré. La radiographie du thorax montre un double foyer de pneumopathie lobaire supérieure droite et basale gauche avec aspect d'adénopathies hilaires droites . Un bilan biologique et immunologique révèle : une hyperleucocytose à 11200 à prédominance polynucléaire = 76% et une anémie microcytaire férriprive et inflammatoire . le bilan hépatique et la fonction rénale sont normaux . les bacilloscopies et I'IDR a la tuberculine sont négatives. HIV = négatif une augmentation de la fraction Ig G de gammaglobulines un test des rosettes positif un taux normal du complément. L’arbre trachéo-bronchique est d'aspect endoscopique sensiblement normal et les biopsies bronchiques sont sans particularités, Devant les antécédents infectieux chargés, un Granulomatose Septique Chronique a été évoquée confirmée par le test au NBT et une Aspergillose Pulmonaire Invasive a été suspectée puis retenue devant : * une présence de filaments mycéliens dans le liquide de LBA avec croissance massive d'AspergiIlus fumigatus à la culture. * et les sérologies aspergillaires positives à 6 arcs de précipitation. La mise du patient le 12/2/88 sous amphotéricine B ( 0,1mg /Kg/j )et flucytosine a permis I'obtention d'une apyrexie dès le premier mois de traitement, une régression notable des foyers de pneumopathie et une réduction du nombre d'arcs de précipitation anti-aspergillaires. Au cours de son séjour hospitalier, notre patient a présent une cellulite dorsale para-vertébrale avec crépitation sous-cutanée à germes anaérobies , résolutive sous Pénicilline G et Flagly. Le malade est mis sortant le 25. 03. 1988. Flucytosine a été arrêté le 02. 05. 1988, la amphotéricine B a été poursuivie en bihebdomadaire et il a été prescrit un traitement prophylactique quotidien par Bactrime LES ASPERGILLOMES I-L’ASPERGILLOME BRONCHOPULMONAIRE 1-INTRODUCTION : L’Aspergillome pulmonaire est la manifestation la plus fréquente des infections du tractus respiratoire dus à l’Aspergillus. Le type fumigatus est le plus souvent en cause , plus exceptionnellement l’Aspergillus niger,flavus,nidulans etc... Deux formes d’Aspergillome peuvent être individualisées , selon que la truffe aspergillaire se développe dans une cavité pulmonaire préformée ou dans des bronches ectasiques : - l’Aspergillome intra-cavitaire - et l’Aspergillome bronchectasiant : cette forme doit son nom à MONOD PESLE et SEGRETAIN, le champignon se développe ici au sein d’une cavité qu’il crée au dépend d’une bronche saine par dilatation secondaire . 2- PHYSIOPATHOLOGIE : Dans la grande majorité des cas, l’Aspergillome se développe dans une cavité intra-pulmonaire ou pleurale , détergée par un traitement antibiotique antérieur et communiquant avec les bronches. Les spores fongiques inhalées sont normalement éliminées grâce au tapis muco-ciliaire des voies respiratoires et par phagocytose par les macrophages alvéolaires. La disparition des macrophages alvéolaires des cavités pulmonaires détergées et en partie épithelialisées, favorise la prolifération des spores et le développement de l’Aspergillome. Par un mécanisme superposable, un Aspergillome peut se développer au sein d’une poche pleurale communiquant par une fistule avec les voies aériennes . Plus rarement , il peut se constituer au sein d’une lésion parenchymateuse pulmonaire nécrosée (tumeur, infractus, alvéolite infectieuse...)(11) . Certaines perturbations du micro-environnement bronchique peuvent favoriser le développement d’un aspergillome intrabronchique : malformations bronchiques, moignon bronchique post-chirurgical, bronchomucocèle, bronchectasies... Certaines formes sèvères d’Aspergillose pulmonaire invasive peuvent conduire à la formation de cavités néoformées et favoriser le développement d’un mycétome intracavitaire, éventualité également possible au cours de l’évolution d’une Aspergillose pulmonaire nécrosante chronique (13) . 3- ANATOMIE PATHOLOGIQUE : l’aspergillome peut être défini comme une conglomération dans une cavité pulmonaire ou dans des bronches ectasiques , d’un enchevêtrement de hyphes fongiques d’origine aspergillaire mêlées à de la fibrine, du mucus et des débris cellulaires et contenant des globules rouges dans ses mailles. Il réalise macroscopiquement une masse arrondie pseudo- tumorale dont le diamètre est limité par les dimensions de la cavité de l’hôte, celle-ci comporte habituellement une ou plusieurs bronches de drainage et la truffe repose sur la paroi sans y adhérer . Il faut considérer deux types lésionnels : *L’Aspergillome primitif de MONOD ou simple d’HENDERSON : Il se développe dans une cavité à parois minces, bien épithelialisée, avec absence de granulome inflammatoire. Il est entouré d’un parenchyme souple, les bronches sont saines, la plèvre en regard est faiblement symphysée, et la vascularisation est normale. Toutes les thérapeutiques en particulier chirurgicales sont possibles et le pronostic est bon . *L’Aspergillome secondaire de MONOD ou complexe D’HENDERSON : Il se développe dans une cavité préexistante ,entouré de lésions séquellaires et fibreuses, la plèvre en regard est symphysée, la cavité est tapissée par un épithélium cylindrique ou métaplasique habituellement incomplet. Les bronches de drainage sont déformées, et dilatées . Il existe souvent une hypervascularisation considérable avec des anastosomes pariéto-pulmonaires. Ces remaniements anatomiques expliquent les résultats médiocres ou incomplets du traitement local et les difficultés voire l’impossibilité du traitement chirugical. Il est difficile de dire quelle est dans ces remaniements, la part de responsabilité de l’Aspergillome, elle parait très probable quand on constate la fréquence quasi-constante des réactions granulomateuses de la paroi cavitaire, qui sont en général plus importantes que dans les cavités post tuberculeuses non parasitées. 4- EPIDEMIOLOGIE L’Aspergillome peut se voir à tout âge , avec prédilection pour les sujets adultes de sexe masculin , la moyenne d’âge , varient entre 36 et 59 ans (14,15,16) 5- LESIONS PULMONAIRES PREDISPOSANTES L’Aspergillpme se développe le plus souvent dans des cavités pulmonaires préexistantes d’origine tuberculeuse (15,16,17,18) ,mais aussi sur des lésions fibro-kystiques de sarcoidose (15,16,17,18),des séquelles d’abcès à pyogènes (14,15 ,16,17), une cavité résiduelle de kyste hydatique pulmonaire opéré ou vomiqué (19,20) ou sur des bronchectasies (15,16).Plus rarement ,il se développe sur des lèsions fibro-kystiques d’une polyartrite rhumatoide ou d’une pelvispondylite rhumatismale (15,16) ,sur un cancer nécrosé (21,22) ,sur une fibrose pulmonaire post radique (16,17) ou idiopathique (23), exceptionnellement sur des séquelles d’infarctus pulmonaire (17),ou de mycoses américaines ( blastomycose ,histoplasmose...) (FAULKNER SL rapporté par LEOPHONTE)(11). Dans 6à16% des cas , aucune lésion pulmonaire sous-jacente n’est retrouvée (14,15,17). 6- CLINIQUE : L’Aspergillome se caractérise par sa grande latence clinique (10% à 30% des cas) (11) , il est alors découvert lors d’un examen radiologique systématique, ou en post-opératoire à l’ouverture d’une pièce d’exérèse d’un malade porteur de lésions fibrocavitaires anciennes . On l’évoque enfin sans toujours l’objectiver devant un examen sérologique positif, effectué de principe en présence de lésions pulmonaires chroniques étendues. Rapporté à l’affection sous-jacente, le délai d’apparition de l’Aspergillome est très variable .Dans la série de VOISIN C (24),il est de 1à15 ans aprés la guérison de la tuberculose. TOMLINSON et al (118) retrouvent un délai moyen de 10 ans après une tuberculose et de 8,5 ans après une sarcoidose . Un delai de 5ans est rapporté pour les Aspergillomes survenant sur une histiocytose X et après un infractus pulmonaire (13) .Rarement ce délai et inférieur a un an , MOUTET .A rapportent une observation d’Aspergillome développé un mois et demi après une pneumopathie excavée (13) . Lorsque la symptomatologie existe, celle-ci est tardive et peut revêtir des tableaux très polymorphes sans caractère spécifique , Laspergillome peut réaliser : * soit un tableau de suppuration bronchique, faite de toux chronique, accompagnée d’une bronchorrhée en règle abondante , rebelle au traitement antibiotique et aggravant le pronostic fonctionnel respiratoire . * soit un tableau de fièvre et d’altération de l’état général *soit une dyspnée qui est généralement en rapport avec la maladie pulmonaire sous jacente et la surinfection. *l’hémoptysie : tous les Apergillomes même petits en parenchyme sain peuvent étre révélés par une hémoptysie, elle est sans parallélisme avec le volume de l’aspergillome ou l’état du parenchyme sous-jacent (13,15). Il peut s’agir de simples crachats hémoptoïques ou d’hémoptysies graves du fait de leur abondance ou de leur caractère récidivant. Ces différents tableaux , surviennent avec une fréquence variable selon les auteurs (tableau n°2). AUTEUR & ANNEE NOMBRE DE CAS LATENCE CLINIQUE SUPPURATION PULMONAIRE HEMOPTYSIE FIEVRE ET /OU AEG* JEWKES 1983 (15) 85 71cas (83%) RAFFERTY1983 (16) 23 19cas (83%) 12cas (52%) 3cas (13%) GIRON 1993 (23) 15 5cas (33%) 15cas (100%) LEE 1993 (25) 7 7cas (100%) MASSARD 1993 (17) 61 32cas (56%) 7cas (11%) 14cas (23%) 8cas (13%) YAMADA 1993 (21) 12 3cas (25%) 7cas (58%) 3cas (25%) TANAUH 1994 (14) 7 19cas (27%) 52cas (73%) Tableau n°2 :fréquence des tableaux cliniques dans l’Aspergillome pulmonaire * AEG = Alteration de l’état générale . 7- SIGNES RADIOLOGIQUES : 7-1 Radiographie conventionnelle : 7-1-1 Signes directs : a - Image typique : L’Aspergillome réalise habituellement une image en grelot dans 32 à 100%des cas(14,16,17,23). Il s’agit d’une opacité dense, arrondie ou ovalaire, de taille variable, siègeant au sein d’une cavité qu’elle occupe en partie, laissant un croissant clair gazeux polaire supérieur. Cette masse, qui correspond à l’aspergillome" libre", est mobile aux changements de position. L’image en grelot est mieux visible en tomodensitométrie, celle-ci est estimée plus performante dans le diagnostic des formes débutantes(26). b - Images atypiques : L’Aspergillome peut revêtir des aspects plus atypiques : - Une opacité pseudo-tumorale : où la truffe aspergillaire contracte des rapports étroits avec la paroi cavitaire ,sans aménager de croissant gazeux. - Une image excavée (14,17) ou hydro-aérique(27) . - Une image radiologique de bille intra-cavitaire ,ou en fer de lance ,ou en serpentin. L’Aspergillome peut ne pas être radio-visible, soit en raison de l’étendue des lésions pleuro-pulmonaires (poumon détruit, pyothorax chronique), soit parce que la truffe est petite, au plancher d’une vaste cavité, parfois cachée derrière un relief osseux, soit enfin parce qu’il n’y a pas de truffe mais de petits amas mycéliens déposés dans le bas fond de la paroi cavitaire , réalisant une véritable aspergillose de surface. Les Aspergillomes peuvent être multiples, uni ou bilatéraux. Dans 89 à100% des cas l’Aspergillome siège aux lobes supérieures (15,16,25,28). Il peut être calcifié, ce qui représente un mode d’involution. Autour de la cavité parasitée on observe très souvent une pachypleurite épaisse et une ou plusieurs bronches de drainage. 7 -1-2 Signes indirects : La radiographie peut montrer des lésions séquellaires fibro-rétractiles ou de destruction pseudo-kystique pulmonaire (14,17). 7-2 L’examen tomodensitométrique : La TDM est un examen introduit récemment dans le bilan de l’Aspergillome pulmonaire , par ailleurs il est souvent indiqué devant une image trompeuse pseudo-tumorale . Cet examen permet une analyse plus fine de l’image en grelot , il précise la taille du ou des Aspergillomes , leur nombre , leur siège et leurs rapports exacts au sein de la cavité intra-pulmonaire . La TDM permet aussi de reconnaître les Aspergillomes "occultes " , masqués par les lésions pleuro-pulmonaires associées . Parfois l’Aspergillome occupe la totalité de la cavité , réalisant un nodule plein comportant des clartés détectées par l’examen TDM , ce qui permet de suspecter son origine aspergillaire , il permet également de visualiser la communication entre la cavité et la bronche de drainage 7-3 La bronchographie : Elle est rarement utile au diagnostic, le produit de contraste pénètre inconstamment la cavité moulant l’aspergillome, elle permet néanmoins d’évaluer les délabrements des bronches de voisinage. 7-4 L’artériographie bronchique : Elle visualise un développement considérable de la circulation systémique péri-cavitaire . Ce développement se fait au dépens des artères bronchiques, intercostales, axillaires, sous-clavières... , Leur donnant un aspect pseudo-angiomateux ou anévrismal. L’hypervascularisation explique la fréquence et la gravité des hémoptysies ainsi que les difficultés opératoires. 7 -5 Imagerie par resonance magnetique la faible densité du signal en pondération T1 et surtout en pondération T2 est caractéristique du mycétome .Elle contraste avec la densité élevée du signal en pondération T2 du tissu tumoral environnant .Cette particularité de l’Aspergillome par sa richesse en éléments électromagnétiques , surtout en fer et en manganèse (22). 8- DIAGNOSTIC MYCOLOGIQUE : L’isolement de l’Aspergillus peut se faire facilement , soit dans l’expectoration , soit après aspiration endobronchique ou mieux lors d’un prélèvement bronchique protégé . La poussée en culture est abondante et rapide. Compte tenu du caractère commensal non exceptionnel de l’Aspergillus, il faut exiger plusieurs cultures positives. La ponction-aspiration transpariétale est d’une grande aide à l’examen mycologique, elle est facile dans la mesure où la topographie des aspergillomes est souvent apico-dorsale, le repérage peut être fait sous tomodensitométrie. Le risque de pneumothorax est exceptionnel car la plèvre est souvent symphysée. L’utilisation d’une aiguille fine minimise le risque d’hémoptysie. La visualisation de l’Aspergillome par la fibroscopie bronchique est exceptionnelle, souvent inaccessible à la biopsie.(29) 9- EXAMENS SEROLOGIQUES : L’Immunoélectrophorèse est l’examen sérologique le plus utilisé, elle permet de mettre en évidence des précipitines sériques spécifiques. C’est un moyen de diagnostic fiable et spécifique de chacune des variétés d’Aspergillus, elle est positive dans 76 à 96% des cas, mais peut rester négative dans 7 à 24 % des cas.(14,16,23 ) Avant de conclure à un Aspergillome à sérologie négative, il faut répéter les tests, élargir l’éventail des antigènes utilisés et vérifier qu’il n’y ait pas une cause particulière à une dépression de l’immunité. Il n’y a pas de rapport entre la sévérité de l’affection et le nombre d’arcs de précipitation. L’identification d’une activité enzymatique chymotrypsique et /ou catalasique au niveau des arcs spécifiques permet d’affirmer la maladie, surtout lors de réactions faiblement positives. L’Immunofluorescence , l’Hémagglutination et le test Elisa , apportent un résultat quantitatif et complètent les techniques précédentes. Le nombre d’arcs de précipitation décroît lentement après exérèse chirurgicale(18),quelques arcs de précipitation peuvent être retrouvés plusieurs mois après l’intervention . Les test cutanés ont peu de valeur au cours de l’Aspergillome.. 10- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : Des manifestations cliniques et radiologiques identiques peuvent cependant se voir avec d’autres agents mycosiques: candida albicans, nocardia astéroïdes, coccidioïdes immitis , phycomycetes , sporoclum, pseudallescheria boydii, cladosporium cladosperioides ...(30) 11- EVOLUTION: L’évolution naturelle de l’aspergillome est imprévisible, on peut la schématiser selon trois éventualités: 11-1 La mort du champignon: Elle surviendrait dans 0 à 37% des cas, après dévitalisation du mycétome ou à la faveur d’une surinfection intracavitaire(15,18). La truffe peut étre soit éliminée progressivement soit calcifiée(27). Dans de plus grandes séries de la BTTA (British Thoracic and Tuberculosis Association ) , le taux de resolution spontanée de l’Aspergillome est de 5% après un suivi de 3 années(15). Néanmoins , cette évolution ne met pas les malades à l’abri d’une récidive de la truffe aspergillaire, celle-ci peut se développer soit au sein de la même cavité , soit à distance , voire dans le poumon controlatéral .(15) 11-2 Stabilisation clinique et radiologique : Cette éventualité est l’apanage des Aspergillomes isolés, sans grand remaniement parenchymateux. Dans les formes infra-radiocliniques, elle se manifeste par une positivité persistante de la sérologie, et dans les formes plus évoluées par la stabilisation de l’état clinique (absence d’hémoptysie), radiologique et sérologique. 11-3 La dissemination : A partir d’un foyer localisé, peut survenir une diffusion de l’infection à l’origine d’une Aspergillose Pulmonaire Invasive (31) . 20% des Aspergillomes sont compliqués d’une API dans la série de Rafferty (16). Cette modalité évolutive est exceptionnelle et ne se voit que chez les grands immunodéprimés et les patients débilités. Les corticoïdes et les immunosuppresseurs sont les responsables potentiels de cette issue , comme il a été bien illustré dans le cas clinique rapporté par Nakazato et coll.(32). 12- MOYENS THERAPEUTIQUES : L’objectif du traitement est de détruire le champignon et d’éviter les récidives dans les cavités démunies de défenses locales. 12-1 traitement chirurgical Il reste le traitement de référence des aspergillomes .Il offre une possibilité d’enlever le mycétome (truffectomie), de supprimer la cavité réceptacle pour éviter les récidives locales et de traiter les lésions parenchymateuses environnantes. "Le bien fondé de l’indication chirurgicale repose sur l’évaluation du risque de complications graves au cours de l’évolution spontanée d’un Aspergillome d’une part , et de la tolérance prévisible de l’intervention d’autre part" (17). Il semble donc que la chirurgie ne doit être réservée que pour : - les patients dont l’état général et fonctionnel respiratoire leur permet de subir une intervention sur le thorax. - lorsque les lésions pulmonaires sont localisées et à fortiori unilatérales . - et quand il y a un risque d’hémoptysie majeur . 12-1 -1 Modes de traitement chirurgical : L’intervention peut consister en une segmentectomie, lobectomie avec ou sans résection atypique ou une pneumonectomie . D’autres interventions moins agressives sont proposées dans les cas où la fonction respiratoire est limite : - La pneumotomie simple ,avec ablation du mycétome et fermeture des bronches de drainage, complétée par un capitonnage de la cavité réceptacle. Elle suppose un parenchyme péricavitaire souple et des bronches saines. - La spéléotomie ou pneumostomie associée à une thoracoplastie de réduction cavitaire, car les lésions sont souvent apicales.(33) - Le drainage endocavitaire selon la technique de MONALDI , associé à l’administration de fongicides est une méthode non traumatisante. A l’aide d’une aspiration continue, elle permet d’obtenir une détersion de la cavité, une thoracoplastie peut être secondairement associée. Si certains sont d’avis que l’aspergillome doit être systématiquement opéré, dés lors que le diagnostic est posé et si la fonction respiratoire le permet d’autres pensent que .seules les formes hémoptoiques sont chirurgicales. Ainsi le pourcentage des malades opérés est très variable selon les séries : 9 à100% (14,15,16,17) 12-1 -2 Complications : Ce traitement est grevé de complications dont la fréquence varie selon les études de 15% à 66 % (14,17) . -Défaut de la réhabitation : nécessitant parfois le recours à une thoracoplastie (17) - L’hémorragie : elle est rapportée dans la plupart des séries . Pour réduire le risque d’hémorragie lors de l’intervention , il peut être recommandé en pré-opératoire de réaliser une embolisation des artères bronchiques , après repérage par angiographie sélective (34).Une ligature de l’artère sous-clavière a précédé la pleuropneumonectomie chez une patiente présentant un Aspergillome et une Aspergillose pleurale révélés par des hémoptysies sévéres (35). - Décompensation respiratoire -L’empyème avec ou sans fistule broncho-pleurale : est une complication redoutable rapportée dans 6à10% des cas (14,17). A titre préventif, certains chirurgiens pratiquent une thoracoplastie (17). Les complications post-opératoires majeures sont surtout observées en cas de pleuropneumonectomie ,celle-ci doit étre évitée dans la mesure du possible. La mortalité post-opératoire varie de 2,8 à 14% (14,15,17). Elle est d’autant plus importante 38 à 44% que les lésions pulmonaires sont complexes (17) . 12-1-3 Taux de survie : L’hémoptysie grave cataclysmique reste la principale cause de mortalité dans l’Aspergillome pulmonaire , certains auteurs estiment que 20% des patients présentent à un moment de leur maladie une hémoptysie grave mettant en jeu le pronostic vital (16). En vue de préciser la place de la chirurgie dans le traitement de l’Aspergillome , JEWKES a comparé le taux de survie à 5 ans des sujets opérés à celui des sujets traités médicalement ; il trouve pour des hémoptysies supérieures à 150 ml , une survie respectivement de84% et de 41% (p <0,02) . En revanche , après une hémoptysie modérée le taux de survie à 5 ans de l’ordre de 70% , n’est pas significativement amélioré par la chirurgie(15) . Néanmoins ,la meilleure survie dans le groupe traité chirurgicalement reflète selon JEWKES un biais de sélection des patients , les sujets opérés ayant un meilleur état fonctionnel respiratoire et une forme localisée de la maladie (15). 12-2 TRAITEMENT MEDICAL : Chez les patients qui présentent une contre-indication à la chirurgie : (insuffisance respiratoire ,altération profonde de l’état général...), la prise en charge médicale prend toute son importance . L’évaluation de l’efficacité du traitement médical se base sur la régression des signes cliniques ,une amélioration des signes radiologiques ( disparition de la truffe aspergillaire , rétraction de la cavité ) , ainsi que sur la diminution ,plus tardive , des arcs de précipitation anti-aspergillaire et l’absence de rechute ou de récidive à long terme (11) Plusieurs voies d’administration des antifongiques ont été tentées : - Le traitement par voie systémique : Jusqu'à ces dérnières années , les antifongiques ont étè pratiquement abandonnés par voie générale en raison de leur inefficacité , qui s’explique par le caractére avasculaire de l’Aspergillome . Récemment , l’itraconazole a étè proposé avec des résultats satisfaisants chez environ 30 à 50 % des pateints . En raison de sa facilité d’emploi et de sa bonne tolérance au long cours, l’itraconazole a étè donc proposé dans le traitement par voie systémique des Aspergillomes non chirurgicaux . La posologie de 200 mg /j pendant une durée au moins égale à 6 mois est conseillée (11 ) . Le tableau suivant résume les résultats du traitement par l’itraconazole adopté par certains auteurs (11) : AUTEUR ANNEE NBRE DOSE (mg/j ) DUREE MOYENNE DE TRAITEMENT (mois) AMELIORATION CLINIQUE AMELIORATION RADIOLOGIQUE DIMINUTION DU NOMBRE D’ARCS DE PRECIPITATION RESTREPO 1988 8 100 19 8 3 3 BEULE 1988 42 100 à 400 6 à 7 26 13 DUPONT 1990 14 200 à 400 7 10 2 6 CAMPBELL 1991 9 200 6 2 2 4 LOEUILLE 1993 14 200 4 7 TABLEAU n°3 : Résultats du traitement médical de l’Aspergillome par l’itraconazole rapportés par LEOPHONTE (11). Alors que LOEUILLE note un temps de réponse initial à l’itraconazole toujours inférieur ou égal à un mois , CAMPBELL retrouve des réponses plus tardives , et souligne la plus grande éfficacité des antifongique sur les Aspergillome récents . - Le traitement local par voie endobronchique : Ce mode de traitement local permet de stériliser la cavité , mais n’a aucune action sur le volume cavitaire ni sur les bronches de drainage , et n’empéche donc pas la récidive . YAMADA (21) a traité 5 patients par instillation directe à l’aide d’un fibroscope , d’amphotéricine B ( dose totale = 250 à 1000 mg , à raison de 15 à 20 mg dilués dans 10 à 20 ml de solution de dextrose à 5 %/séance )et de fluconazole ( dose totale = 40 à 80 mg d’un solution de fluco à 0,1 ou 0,2 % ), 4 patients se sont améliorés cliniquement et une diminution de la taille de l’Aspergillome a étè obtenue chez tous les sujets infestés . Cependant , cette méthode peut être source d’effet indésirables tels qu’un bronchospasme , une réaction allergique et / ou un risque de toxicité rénale et hépatique . Par ailleurs , la voie endobronchique reste contre-indiquée chez les insuffisants respiratoires . -Le traitement local par voie percutanée transthoracique : C’est le traitement de choix chez les insuffisants respiratoires (25 ) .L’instillation d’antifongiques in situ est réalisée grace à une ponction directe à l’aiguille , ou par la mise en place d’un cathéter intra-cavitaire . La dose préconisée d’amphotéricine B/séance est de 50 mg , dilués dans 10 ml de solution de dextrose à 5 % , la dose totale injectée par voie pércutanée est ainsi variable entre 500 et 800 mg . L’instillation à l’aiguille de 100 mg d’amph B a permis de controler l’hémorragie dans une étude comportant 3 cas d’Aspergillomes compliqués d’hémoptysie (25). La réponse au traitement est plus rapide et nécessite un nombre moindre de séances qu’avec la voie perendoscopique (21) . MUNK (36) a récemment montré l’intérèt de l’injection d’un pâte d’amphotéricine B ( 50 mg d’amphotéricine B , 6 g de gélatine , 8,5 ml de sérum physiologique fondu à 40°C ) par voie percutanée sous repérage tomodensitométrique . La pâte se solidifie au contact de la cavité aspergillaire , ce qui réduit considérablement le nombre de séances et les doses d’amphotéricine B à administrer. Mais la voie percutanée expose à des complications : le pneumothorax, l’emphysème percutané (25), l’abcès du poumon , une réaction allergique (23) , ou un brochospasme du a l’inondation bronchique surtout avec les antifongiques sous forme de soluté (23, 36) ... AUTEUR ANNEE NBRE ANTI -FONGIQUE UTILISE DUREE MOYENNE DU TRAITEMENT ( mois) AMELIORATION CLINIQUE AMELIORATION RADIOLOGIQUE DIMINUTION DU NOMBRE D’ARCS DE PRECIPITATION GIRON (23) 1993 15 amp B 1à6 15 8 4 LEE (25) 1993 7 amp B 0,5 7 7 YAMADA (21) 1993 7 ampB mico fluco 3 4 ( amp B= amphotericine B, mico=miconazole ,fluco =fluconazole) TABLEAU n° 4 : Résultats du traitement médical aux antifongiques par voie percutanée . 12-3 Traitement symptomatique : 12-3 -1 Embolisation arterielle : L’Embolisation artérielle est un bon moyen de contrôle de l’hémotysie a court terme , mais ne met pas le malade de façon définitive a l’abri d’une récidive , vu l’hypervascularisation développée au niveau de la cavité aspergillaire (17,25) . 12-3-2 Traitement par radiotherapie La radiothérapie n’est pas un moyen de traitement curatif de l’Aspergillome , mais reste indiquée dans certaines formes compliquées d’hémoptysie , lorsque la chirurgie ne peut être envisagée (état précaire de la fonction respiratoire , hypertension artérielle pulmonaire ou Aspergillomes multiples... ) ou lorsque l’instillation intra-cavitaire per-endoscopique est difficile à réaliser . Le premier cas de traitement par radiothérapie (cobaltothérapie) a été rapporté en 1980 par SHNEERSON et coll (37 ), son action semble consister en une nécrose des petits vaisseaux et probablement en une thrombose vasculaire secondaire à une hyperplasie endothéliale ou à une compression par un oedème péri-artériel évoluant vers une fibrose occlusive (37) . COMMENTAIRES Dans notre étude , les 4 cas d’Aspergillomes sont de type intracavitaire , développés 3 fois sur des séquelles de tuberculose et dans 1 cas ( 4éme observation ) sur une cavité résiduelle d’un kyste hydatique du poumon , et découverts 7 à 12 ans après guérison de la maladie sous-jacente . Le délai d’apparition de l’Aspergillome sur séquelles de tuberculose est de 10 à 12 ans dans la littérature(18 , 20) Tous nos malades sont de sexe féminin , de par le recrutement sélectif de femmes et d’enfants dans notre service . L’âge varie de 37 à 40 ans pour les 3 patientes porteuses de séquelles de tuberculose (1ére , 2éme et 3éme observations ) ,. Il reflète la survenue élective de l’affection chez l’adulte jeune , mais il est décalé par rapport à celui de la tuberculose en Tunisie . La moyenne d’âge dans l’étude de ZENAIDI E.M est de 39 ans (20) , elle est de 47 ans dans celle de TOMLINSON (18) . L’hémoptysie répétée est un signe de révélation constant de la maladie . Dans la littérature ce signe et un motif fréquent de consultation présent dans 50 à 73 % des cas (18,20,21) . L’image en grelot est l’anomalie radiologique évocatrice de l’Aspergillome chez tous nos patients , elle est rencontrée dans 50% des cas dans l’étude de ZENAIDI E.M (20) . La truffe siège au niveau des sommets pulmonaires , aussi bien à droite (2 cas) qu’à gauche ( 2 cas) . La lésion est unique , néanmoins la radiographie est moins performante que le scanner qui renseigne mieux sur le nombre des lésions , leur taille , leur siège uni ou bilatéral et sur l’état broncho-pulmonaire péri-lésionnel (lésions fibreuses rétractiles , emphysème para-cicatriciel , dilatation de bronches) , et de la plèvre avoisinante . L’examen TDM , d’introduction récente dans le bilan , a ainsi permis de mettre en évidence un épaississement pleural en regard de l’Aspergillome dans la 4éme observation la plus récente de 1992 . La bronchographie qui n’est plus de pratique courante , a été réalisée chez 3 de nos patientes (1ére , 2éme et 3éme observations ) à titre diagnostique et non à visée pré-opératoire , puisque 2 d’entre elles ne pouvaient supporter l’intervention de par l’état précaire de leur état fonctionnel respiratoire Le produit de contraste n’a cependant injecté la cavité aspergillaire qu’une seule fois , mais a permis de retrouver des dilatations bronchiques soit localisées au territoire siège de la truffe (1cas ) , soit étendues à des bronches avoisinantes (1cas) ou controlatérales (1cas) . Dans le seul cas où l’examen mycologique de l’expectoration a été réalisée , l’Aspergillus a pu être isolé . Cependant plusieurs cultures auraient été nécessaires pour confirmer le diagnostic . Pour le diagnostic sérologique , il a été fait appel à la réaction d’hémagglutination passive , qui manque de spécificité. Elle a été positive dans 3 cas et négative dans un seul cas : *réaction négative ( 1ére observation) * taux sérique = 1/640 (2éme observation) * taux sérique non précisé dans la 3éme observation . *séroconversion de 1/160 à 1/ 640 à 15 j d’intervalle (4éme observation ) Cependant , cette réaction devrait être obligatoirement couplée à une technique d’immunoprécipitation . L’étude immunologique de l’espèce a permis d’identifier l’Aspergillus fumigatus dans 2 cas et l’Aspergillus flavus dans un cas . Ces 2 champignons sont en effet les plus fréquemment responsables des lésions aspergillaires chez l’homme . Bien que la chirurgie soit le traitement de choix de l’Aspergillome , son indication a été limitée à 2 seulement de nos 4 patientes (2éme et 4éme malades ) qui n’avaient pas de contre-indication opératoire d’ordre fonctionnel respiratoire ni d’altération de l’état général. La chirurgie est cependant difficile , ainsi la libération du poumon a été laborieuse , avec une cavité aspergillaire incrustée dans la paroi dont l’ouverture a été inévitable dans 1 cas avec des suites compliquées d’un empyéme pleural. On déplore le décès de la 2ème patiente au cours de l’intervention qui s’avère très hémorragique , alors qu’une lobectomie allait être envisagée . Une seule patiente ( 3éme observation ) a bénéficié d’un traitement local par voie endobronchique à l‘amphotéricine B , compliqué d’une réaction fébrile .En concordance avec les données de la littérature (21), cette méthode a permis une diminution du volume de l’aspergillome , sans pour autant mettre la malade à l’abri d’une récidive de l’hémoptysie . Cette patiente ainsi que la 1ére ont alors bénéficié d’un traitement palliatif à la radiothérapie ayant permis le contrôle de l’hémoptysie . II- ASPERGILLOSE PLEURALE Elle est secondaire le plus souvent à la contamination d’une poche pleurale résiduelle après lobectomie , et plus rarement la contamination mycosique d’une poche pleurale qui communique avec une cavité pulmonaire infectée par l’Aspergillus. 1- FORMES CLINIQUES : 1-1 L’Aspergillome pleural : Les tableau clinique réalise , soit un syndrome bronchopulmonaire traînant avec altération progressive de l’état général , soit une hémoptysie . La radiologie pulmonaire est caractéristique quand un aspergillome s’est constitué sous forme d’une ou plusieurs opacités arrondies siégeant à la base de la cavité pleurale (en général sèche), mobiles selon la position du malade . Quand elle est petite , située au bas fond d’une cavité à parois épaisses , elle peut échapper à la radiographie conventionnelle et doit être visualisée par l’examen tomodensitométrique(11). 1-2 Le pyothorax aspergillaire: Il se caractérise par un épanchement purulent , abondant et récidivant, souvent de couleur chocolat vu la tendance hémorragique . Il est rare qu’on parvient à y mettre en évidence l’Aspergillus fumigatus. Les hémoptysies sont rares, des vomiques purulentes peuvent survenir . la radiologie montre constamment un épaississement de la plèvre pariétale(11) . 2- DIAGNOSTIC : Le diagnostic est facile lorsque l’aspect radiologique est typique, mettant en évidence le mycétome aspergillaire. La culture du liquide pleural ou la ponction de l’aspergillome confirme le diagnostic , ainsi que la recherche de précipitines sériques spécifiques à l’immunoéletrophorése(11). 3- LE TRAITEMENT : Le traitement médical par les antifongiques locaux (amphotericine B)et/ou par itraconazole par voie générale , résout rarement à lui seul le problème de la poche pleurale résiduelle et de la fistule bronchique . Le traitement chirurgical est donc indispensable, il consiste à enlever l’Aspergillome par un abord direct, désinfecter la cavité, fermer la fistule bronchique et faire , soit une pleurectomie seule, soit le plus souvent une thoraco-pleurectomie, soit une thoracoplastie si la cavité est anfractueuse. Il vaut mieux laisser ouvert, mécher la cavité, la désinfecter et la fermer plus tard avec une myoplastie. Dans les pyothorax chroniques calcifiés surinfectés, la cavité est souvent vaste, l’état général médiocre et l’insuffisance respiratoire fréquente. Un traitement médical général et local doit être effectué, le traitement chirurgical est délicat, on peut proposer une pleurotomie large déclive. Les résections pulmonaires et les décortications sont difficiles , hemorragiques , comportant un risque vital et infectieux important . La mortalité est globalement de 10 % , elle atteint 14 % dans les pyothorax chroniques aspergillisés ( PERSONNE rapporté par LEOPHONTE)(11) . ASPERGILLOSES RESPIRATOIRES ALLERGIQUES I- INTRODUCTION : Les Aspergilloses respiratoires allergiques correspondent à des manifestations d’hypersensibilité du tractus broncho-pulmonaire vis à vis d’antigènes aspergillaires. Des mécanismes d’hypersensibilité de type I et de type III s’associent le plus souvent pour réaliser l’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique. Plus rarement le conflit immuno-allergique est exclusivement de typeI ( Asthme réaginique aspergillaire ) ou de type III ( Alvéolite allergique aspergillaire ). Les manifestations d’hypersensibilité surviennent habituellement sur un terrain d’atopie, suite à la colonisation du tractus respiratoire par les Aspergillus inhalés. Cette colonisation peut être favorisée par des conditions environnementales de forte exposition aspergillaire (travail en cave, en atmosphère climatisée, manipulation de végétaux ou de grains moisis de compost ...). Chez l’asthmatique , elle est également favorisée par l’entrave à l’épuration du tapis muco-ciliaire, en rapport avec certaines anomalies rhéologiques du mucus bronchique. II- ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE OU MALADIE DE HINSON ET PEPYS : La maladie de HINSON et PEPYS est la plus fréquente des affections broncho-pulmonaires allergiques d’origine mycosique . C’est en 1952 que cette affection a été décrite pour la première fois par HINSON , MOON et PLUMMER . En 1959 PEPYS et coll ont démontré l’existence d’une signature immunologique de l’ABPA , par la détection d’anticorps précipitants spécifiques d’Aspergillus fumigatus. 1-PATHOGENIE : L’ABPA est le résultat d’une réaction inflammatoire d’origuine immunologique survenant au niveau des bronches et du parenchyme pulmonaire avoisinant. L’Aspergillus fumigatus omniprésent dans l’air ambiant, se développe dans le mucus du sujet asthmatique, entraînant un relargage antigénique local , responsable chez les sujets atopiques d’une sécrétion d’anticorps incluant IgE, IgG et IgA. Au minimum deux types de réactions immunologiques majeures paraissent impliquées : - une réaction immédiate à IgE - et des réactions immunotoxiques impliquant les complexes antigène-anticorps. Aucune étude n’a permis d’impliquer avec certitude une participation lymphocytaire (réaction de type IV de la classification de GELL et COMBS).(38) Le tableau 4 emprunté à PATTERSON et GRAMMER (39) rassemble les intervenants immunologiques potentiels au niveau des voies aériennes . Antigénes (leur présence est vraisemblable lors de chaque exacerbation) - Hyphes d'Aspergillus - Spores d'Aspergillus -L’Antigéne élues à partir des spores et du mycélium. Anticorps et cellules -IgE spécifiques anti-aspergillaires -Mastocytes sensibilisés par les IgE spécifiques anti-aspergillaires . -IgG spécifiques anti-aspergillaires -IgA spécifiques anti-aspergillaires Cellules et médiateurs induits par les réactions immunologiques -Histamine, leucotriénes B4, C4, D4 libérés à partir des mastocytes . -Eosinophiles recrutés par les facteurs chimiotactiques - Complexes antigène aspergillaire - IgG spécifiques - Complexes antigène aspergillaire - IgA spécifiques - Leucocytes polynucléaires recrutés par des facteurs chimiotactiques Tableau n° 5 2- PRESENTATION CLINIQUE : L’asthme souvent ancien est associé à un important terrain atopique ,dans de nombreux cas, il évolue depuis plusieurs dizaines d’années (10 à 30 ans) lorsqu’apparaissent les anomalies radiologiques et biologiques de l’ABPA. L’ABPA est donc le plus souvent une maladie de l’âge adulte , avec une légère prédilection pour le sexe féminin (Tableau n°6) ANNEE NOMBRE DE CAS SEXES (H/F) AGE MOYEN (ANNEE) DUREE MOYENNE D’EVOLUTION DE L’ASTHME (ANNEE) KOPFERSCHMITT (40) 1983 12 5/7 38 21 FOURNIER (41) 1983 30 14/16 29 FISHER (42) 1987 15 7 à 60 MOSER (43) 1993 15 7/8 48 ANGUS (44) 1994 17 12/5 60,1 27,6 SEATON (45) 1994 5 1/4 51 TABLEAU n° 6 L’asthme est fréquemment associé à d’autres manifestations allergiques : rhinite ou conjonctivite, eczéma atopique, allergie alimentaire... Une polysensibilisation vis à vis des pneumallergènes habituels (acariens, graminées...) est fréquemment observée. Il est exceptionnel que l’asthme soit absent. ( 46) Le diagnostic d’ABPA est aisé devant une poussé aiguë ou des exacerbations broncho-spastiques concomitantes à une bronchorrhée, fièvre et à l’apparition ou l’extension d’infiltrats pulmonaires. Ces poussées alternent avec des périodes de rémission clinique, radiologique et biologique. Dans certains cas, le diagnostic d’ABPA n’est affirmé qu’à un stade évolué avec troubles ventilatoires obstructifs et présence de lésions pulmonaires irréversibles. Dans les formes chroniques, ce tableau clinique peut être celui d’un asthme corticodépendant, ou celui d’une fibrose où la dyspnée d’effort est au premier plan. PATTERSON et coll. ont proposé une évolution en cinq stades (47) - Stade I : poussée aiguë de l’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique. - Stade II : Stade de rémission. - Stade III : exacerbations récidivantes de la symptomatologie. - Stade IV : asthme cortico-dépendant - Stade V : fibrose pulmonaire. 3-ANOMALIES RADIOGRAPHIQUES : Elles sont représentées essentiellement par des infiltrats pulmonaires récidivants et des bronchectasies proximales (Tableau n° 7). ANNEE NOMBRE INFILTRAT PULMONAIRE BRONCHECTASIES KOPFERSCHMITT(40) 1983 12cas 12 cas 9cas FOURNIER (41) 1983 30cas 28cas 16cas MOSER (43) 1993 15cas 15cas 15 cas ANGUS (44) 1994 17cas 14 cas SEATON (45) 1994 5 cas 5cas 5cas TABLEAU n° 7 : anomalies radiologiques au cours de l’ABPA - Lors de la phase aiguë (stade I) : Les images radiologiques observées ont souvent un caractère réversible, soit de manière spontanée soit sous traitement corticoïde. Il s’agit : * d’infiltrats parenchymateux hétérogènes ou peri-hilaires pouvant simuler des adénopathies. * d’opacités systématisées rétractiles lobaires ou segmentaires, unilatérales ou bilatérales, * de bronchectasies pleines avec image en doigts de gants, surtout visibles dans les sommets pulmonaires. - A la phase de rémission (stade II) : Des images radiologiques fixées sont observées ; il s’agit essentiellement d’images en rail ou d’images kystiques de taille variable allant de un à plusieurs centimètres de diamètre ou d’aspect de poumons détruits dans les formes ayant une longue évolution ou n’ayant pas été traitées. - A un stade avancé : Des anomalies radiologiques à type de bulles et d’emphysèmes localisés peuvent être associés à des épaississements pleuraux souvent unilatéraux. Les images radiologiques les plus typiques de l’ABPA sont les bronchectasies qui, quelque soit leur type cylindrique, en chapelet ou kystique , sont de siège plutôt central que périphérique . Leur dépistage est rendu aisé grâce au scanner thoracique. 4- PROFIL FONCTIONNEL RESPIRATOIRE : A un stade précoce, les anomalies fonctionnelles sont celles observées lors d’un asthme banal , avec un syndrome obstructif réversible spontanément ou après action d’un bronchodilatateur . A un stade plus avancé , l’obstruction bronchique persiste en intercritique. Au cours de certains épisodes aiguës, ainsi que dans les formes chroniques , un syndrome restrictif s’associe au syndrome obstructif, avec diminution de la capacité de transfert du CO. Des études longitudinales effectuées chez les patients porteurs d’ABPA montrent que les malades présentant de nombreuses poussées évolutives, et à fortiori si celles-ci n’ont pas été traitées par les corticoïdes, détériorent rapidement leur fonction respiratoire (48,49,50) . 5-DONNEES ENDOSCOPIQUES : En fibroscopie bronchique, une inflammation bronchique diffuse est constamment observée, avec une hypersécrétion épaisse, blanchâtre ou brunâtre, réalisant parfois de véritables bouchons muqueux particulièrement difficiles à évacuer, ce qui explique qu’ils ne soient parfois mis en évidence qu’au moment de l’endoscopie. L’isolement d’Aspergillus fumigatus dans le liquide de fibro-aspiration oriente le diagnostic, mais il n’est en rien pathognomonique. Le LBA met en évidence une alvéolite éosinophilique. Lorsqu’une biopsie bronchique est faite, elle ne retrouve pas d’Aspergillus dans la paroi bronchique, contrairement à ce qui est observé dans la bronchite Aspergillaire et l’Aspergillose invasive. 6- DONNEES BIOLOGIQUES ET IMMUNOLOGIQUES : 6-1 Sur le plan biologique - L’éosinophilie : C’est un critère biologique constant (tableau n° 9) en l’absence de traitement corticoïde (1000 à 3000 éléments /mm3)(41). Une éosinophilie peut être observé dans le lavage broncho-alvéolaire, même en l’absence d’infiltrat pulmonaire. - L’isolement d’Aspergillus Fumigatus : L’isolement d’Aspergillus Fumigatus dans l’expectoration et le liquide de lavage bronchique oriente le diagnostic, il est retrouvé dans 83 % à 100 % des cas (Tableau n° 8). Sa présence dans plusieurs examens répétés revêt un intérêt diagnostic de présomption . 6-2 Sur le plan immunologique : - Les IgE totaux : Un taux particulièrement élevé supérieur à 1000 ng/ml (420 UI/ml) est caractéristique du diagnostic d’ABPA chez un patient non imprégné par les corticoïdes(Tableau n° 8). La diminution du taux initial après une corticothérapie est également caractéristique : elle peut atteindre 35 à 50% du taux initial après 2 mois de traitement. (38) - Les précipitines spécifiques d’Aspergillus fumigatus : Elles peuvent être détectées par différentes techniques : immunodiffusion radiale et immunoélectrophorèse, le nombre d’arcs est très variable : de 2 à 9 (40) . - Les anticorps spécifiques : Récemment la technique ELISA a été utilisée pour la détection des IgG et IgE spécifiques anti-aspergillaires . Les résultats sont considérés comme significatifs en faveur de l’ABPA , lorsque le taux d’IgE ou d’IgG sont deux fois plus élevés que dans le sérum de patients asthmatiques sans ABPA , mais ayant des tests cutanés positifs vis à vis d’Aspergillus fumigatus (51) - Les Antigènes d’Aspergillus fumigatus : 85% des patients atteint d’ABPA ont des IgE qui reconnaissentun antigène majeur d’Aspergillus fumigatus , de poids moléculaire de 18 kDa dénommé AspfI (52) . - Les tests cutanés : Il sont effectués avec un extrait d’Aspergillus fumigatus , le test en immédiat est constamment positif . Fréquemment une réaction semi-retardée , apparaissant à la sixième heure , signe la présence d’IgE spécifiques et doit faire envisager le diagnostic d’ABPA (Tableau n° 8). La réponse peut être faussement négative, en cas d’utilisation d’allergènes de faible activité biologique. Récemment l’allergène AspfI a été utilisé en test cutané chez 15 patients présentant une ABPA documenté , seulement 8 patients avait une réaction positive (43). ANNEE NOMBRE DE CAS EOSINOPHILIE SANGUINE L'ISOLEMENT D'ASP*** TEST CUTANE IG E TOTAUX UI/ML IG E SPECI- FIQUES AC PRECIPITANTS KOPFERSCHMITT (40) 1983 12 10 10 12 (i)* /5(sr)** 271à 23164 11 12 (2à 9arcs) FOURNIER (41) 1983 30 30 27 22 (i)* /19 (sr)** 600à 9400 18/18 testés 28 MOSER (43) 1993 15 15 15 8 (i)* (extrait de r ASPf I) 15 ANGUS (44) 1994 17 17 17 676 mg/ml en moyenne 17 17 SEATON (45) 1994 5 5 5 TABLEAU n° 8 :Résultats des examens biologiques et immunologiques dans l’ABPA . * i = réaction cutanée immédiate ; ** sr = réaction cutané semi-retardée ; ***Asp= Aspergillus 7- CRITERES DIAGNOSTIQUES : Le diagnostic d’Aspergillose Broncho-pulmonaire Allergique repose sur des critères majeurs et des critères mineurs. Le diagnostic peut être considéré comme certain, lorsque 7 critères majeurs ou 6 critères majeurs et un critère mineur sont présents (38) . Pour LEOPHONTE , le diagnostic est certain lorsque les critères majeurs sont tous présents (7 critères) . Il est hautement probable lorsque 6 critères majeurs sont présent, ou bien l’orsqu’il y a 5 critères majeurs et au moins 2 critères mineurs (Tableau n° 9). CRITERES MAJEURS CRITERES MINEURS - Asthme - Infiltrat pulmonaire (transitoire ou fixé) - Eosinophilie sanguine > 500 éléments par mm3 - IgE totales > 2000 UI - Tests cutanés positifs à Aspergillus Fumigatus en lecture immédiate - Présence d’anticorps précipitants vis à vis d’Aspergillus Fumigatus - Présence de bronchectasies proximales. - Présence d’Aspergillus Fumigatus dans l’expectoration - Test cutané positif à l’Aspergillus Fumigatus en lecture retardée -Présence d’un moule bronchique dans l’expectoration. TABLEAU n° 9 : critères diagnostiques de l’ABPA 8-EVOLUTION ET PRONOSTIC : Au début de son évolution, l’ABPA est remarquablement corticosensible, les poussées aiguës sont parfois entrecoupées de phases de rémission spontanée. Au fil des années et à la faveur des récidives et d’un traitement mal suivi ou trop tardif, un asthme corticodépendant peut s’instaurer, il annonce la constitution de lésions de fibrose bronchique et parenchymateuse, insensible à la cortisone, et génératrice d’une insuffisance respiratoire grave. A ce stade, le scanner montre des images en rayon de miel , ainsi que des lésions rétractiles et des zones d’emphysème. Un certain pourcentage d’asthmes cortico-dépendants sont vraisemblablement des ABPA traitées tardivement, d’où l’intérêt d’un diagnostic précoce de la maladie pour éviter l’évolution vers la fibrose. Plusieurs auteurs rapportent des cas d’ABPA se compliquant d’Aspergillose semi-invasive ou invasive , ce qui constitue un facteur de mauvais pronostic .(38,53 ,54) 9- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : L’ABPA doit être distinguée de la bronchite aspergillaire , encore appelée Bronchite muco-membraneuse ou Aspergillose bronchique obstructive qui résulte de la colonisation par l’Aspergillus des voies aériennes proximales , sur un arbre respiratoire sain et sans terrain atopique. Elle doit également être différenciée de l’Asthme aspergillaire exceptionnel , caractérisé par une sensibilisation IgE exclusive à l’Aspergillus fumigatus, sans anticorps précipitants. Enfin, l’ABPA doit être distinguée de la granulomatose bronchocentrique , entité anatomo-pathologique décrite par LIEBOW en 1973 et caractérisée sur le plan clinique par une toux, une dyspnée sibilante, des douleurs thoraciques, parfois des hémoptysies . Elle évolue dans un contexte fébrile avec altération de l’état général. Sur le plan radiologique, des opacités nodulaires uniques ou multiples peuvent être observés, avec parfois des images d’atélectasie, voire des masses parenchymateuses excavées . La biopsie chirurgicale permet de mettre en évidence un matériel nécrotique granulomateux , entouré de cellules épithélioïdes giganto-cellulaires, sans thrombose ni nécrose vasculaire.(38) 10-TRAITEMENT : Lorsqu’un foyer environnemental a pu être mis en évidence, l’éviction antigénique est bien sûr indispensable. La désensibilisation utilisant des extraits aspergillaires est aujourd’hui contre indiquée , du fait du risque théorique d’emballement des phénomènes immunoallergiques .(11) Le traitement de référence reste la corticothérapie par voie générale , elle entraîne la diminution des symptômes respiratoires et la diminution des Ig E totales ainsi que la disparition de l’Aspergillus de l’expectoration (38). La corticothérapie inhalée peut traiter efficacement les manifestations asthmatiques de l’ABPA à des posologies de1500 µg/j. Une étude rétrospective récente souligne l’intérêt de la corticothérapie pour prévenir la dégradation de la fonction respiratoire chez les patients porteurs d’ABPA(45). Au moment des poussées, la plupart des auteurs conseillent le protocole suivant : 0,5 mg / kg / j de prednisone orale pendant deux semaines puis 0,25 mg/kg/j pendant trois à six mois . Dans la plupart des cas l’asthme est stabilisé en quelques semaines et les anomalies radiographiques disparaissent en quelque mois, il est alors recommandé de ne baisser la prednisone que de 5 mg/mois. Un sevrage peut alors être envisagé sauf si les IgE totales restent élevées. Des traitements anti-fongiques variés ont été proposés en adjonction au traitement corticoïde , ainsi des aérosols d’amphotéricine B permet parfois de diminuer la posologie de prednisone au cours des poussées.(41). L’itraconazole, anti-fongique actif par voie orale a été proposé récemment dans le traitement des ABPA avec des résultats encourageants.(55) Le meilleur critère de surveillance de l’ABPA est le dosage des IgE sériques totales. C’est un marqueur beaucoup plus fiable que les IgE spécifiques ou les précipitines , qui restent souvent très élevées malgré une amélioration de l’état clinique s’améliore. A l’issue des deux premiers mois de traitement, on observe une diminution des IgE totales sériques de plus de 2/3 de leur valeur initiale, ce qui constitue un bon critère d’efficacité thérapeutique. A l’inverse, un doublement des IgE dans le sérum annonce une récidive clinique ultérieure, dans cette éventualité et même s’il n’y a pas de symptômes associés, il est nécessaire de faire un cliché thoracique pour dépister un éventuel infiltrat infra-clinique et de remonter ou de réintroduire la corticothérapie, une faible dose de l’ordre de 10 mg/j est alors suffisante. Dans la première année, le suivi doit comporter en principe un dosage mensuel des IgE sériques et un cliché thoracique. Le patient est considéré en rémission lorsque les symptômes cliniques ou radiologiques ne réapparaissent pas dans les 6 mois suivant l’arrêt de la corticothérapie. Ultérieurement en l’absence de récidive clinique, un suivi bi-annuel parait suffisant. Le suivi d’une ABPA doit néanmoins être prolongé dans la mesure où les récidives à distance ont été décrites sept ans après l’obtention d’une rémission.(11) 11-ABPA ET MUCOVISCIDOSE: L’ABPA est retrouvée chez 6 à 10% des patients porteurs de mucoviscidose (38). De nombreux facteurs concourent au développement de l’ABPA sur ce terrain : * La viscosité anormalement élevée des sécrétions bronchiques constitue l’élément essentiel, car elle perturbe gravement la fonction muco-ciliaire, il en résulte un contact prolongé entre l’hôte et le champignon . 25 à 57% des mucoviscidosiques ont de l’Aspergillus fumigatus dans les crachats (56,57 ). *La fréquence du terrain allergique est connue dans la mucoviscidose (58) * Mais d’autres facteurs ont été incriminés tel l’usage intempestif des antibiotiques, la richesse de l’environnement en spores ( milieu rural , dans les travaux de reconstruction dans les hôpitaux ). Le traitement corticoide et la dénutrition seraient également des facteurs favorisants (58). COMMENTAIRES L’incidence de l’ABPA parmi une population d'asthmatiques tout venant est estimée à 1 à 2 % , elle serait de 5 à 10 % chez des asthmatiques cortico-dépendants (38). Par manque de données précises sur le traitement antérieur de fond de nos patientes , il est difficile de relever la notion de cortico-dépendance , néanmoins leur asthme est sévère aggravé depuis 3 et 2 ans , respectivement chez la 3éme et la 4éme malade . Dans ces 2 cas ainsi que dans la 2éme observation l’évolution s’est faite vers une cortico-dépendance par voie générale . Le mode de recrutement dans notre service explique que tous nos malades soient de sexe féminin . L’âge de nos patientes , la durée d’évolution ainsi que les caractéristiques cliniques , étiologiques et évolutives de l’asthme sont résumés dans le tableau n° 10 Asthme Observation Age (année) Durée d’évolution ( année ) Etiologie Bronchorrhée Autres signes fonctionnels Evolution 1 5 2 Allergique (PM ,M) + Asthme à dyspnée paroxystique 2 36 7 Polyallergique (PM...) + Asthme corticodépendant 3 25 9 + Rhinorrhée crachats hémoptoiques Asthme corticodépendant à dyspnée continue 4 60 40 Polyallergique + Asthme corticodépendant à dyspnée continue Tableau n°10 : Caractéristiques cliniques et évolutives de l’asthme chez nos 4 malades PM = poussières de maison ; M = moisissures Bien que l’ABPA soit le plus souvent une maladie de l’adulte , quelques observations ont été rapportées chez des enfants de moins de 10 ans (42) , comme c’est le cas de notre 1ére patiente âgée de 5 ans . Selon PAULI G (38) , l’asthme évolue en général depuis 10 à 30 ans lorsque le diagnostic d’ABPA est posé . Il est variable de 2 à 40 ans dans notre étude . La bronchorrhée est un symptôme fonctionnel constamment retrouvé dans notre étude , ce signe associé aux exacerbations bronchospastiques et à l’apparition d’infiltrats radiologiques ( 1ére et 4éme observations ) doivent faire suspecter le diagnostic d’ABPA Au terme de ce bilan , nos patientes seront classées selon les critères cliniques de PATTERSON en : stade I : observation n°1 stade V : observation n°2 stade III : observation n°3 stade IV : observation n°4 Le scanner thoracique réalisé chez 2 patientes a permis de mettre en évidence la présence de bronchectasies de siège postéro-basal droit (3éme observation ) et bilobaires inférieure gauche et moyenne associée a une fibrose interstitielle diffuse dans la 2éme observation . Ces bronchectasies associée à la notion de bronchorrhée on fait fortement suspecter le diagnostic ABPA . Dans 1ére observation , ce diagnostic a été surtout évoqué à la broncho-fibroscopie : arbre bronchique inflammatoire, hypersécrétant avec présence d’un bouchon muqueux obstruant le tronc intermédiaire . Les résultats des examens biologiques réalisés chez nos 4 patientes sont résumés dans le tableau n°11 OBSERVATION 1 2 3 4 EOSINOPHILIE SANGUINE (ELEMENTS/mm3) 640 720 < 400 NF IgE ( KUI / L ) NF 327 45 NF TEST CUTANE A L’ASPERGILLUS R° immédiate R° semi-retardée (+) NF (+) NF (-) NF (+) NF HEMAGGLUTINATION PASSIVE (+) NF 1/320 puis 1/640 1/320 RECHERCHE D’ASPERGILLUS Expectoration LB NF (-) (-) NF NF NF Tableau n° 11 : Résultats des examens biologiques pratiqués chez nos 4 patientes . NF = non fait ; LB = liquide bronchique L’éosinophilie et un critère biologique constant dans l’ABPA en l’absence de traitement corticoide (38) . Dans notre étude , elle a été retrouvée 2 fois ( observations n° 1 et n° 2) , 2 patientes étaient déja imprégnées par des corticoides . Des taux particulièrement élevés des Ig E totales ( > 1000 ng /ml envirant 420 KUI/l ) sont caractéristiques du diagnostic d’ABPA . Les taux d’Ig E évalués chez deux de nos malades n’étaient pas sugestifs de l’affection . Les tests cutanés , lorsqu’ils sont positifs en immédiat , signent la présence d’Ig E spécifiques vis à vis de l’Aspergillus. Mais des réactions positives peuvent être observées chez 15 à 38% des sujets asthmatiques en l’absence de toute manifestation d’ABPA (38) . Dans ce groupe de sujets , l’incidence de cette affection ne serait que de 28% (38). L’isolement d’Aspergillus est un bon élément de présomption du diagnostic , à fortiori lorsque les recherches sont positives de manière répétée . Dans notre étude , il n’a été tenté que dans les 2 premières observations mais s’est révélé négatif Tenant compte de la valeur prédictive et de la sensibilité de ces examens , il a été établi un ensemble de critères majeurs et mineurs sur lesquels repose le diagnostic d’ABPA . Nos observations ne répondent malheureusement pas à un nombre suffisant de ces critères ( voir tableau n° 12) OBSERVATION CRITERES MAJEURS CRITERES MINEURS 1 5 0 2 4 0 3 3 0 4 4 0 TABLEAU n° 12 : Nombre de critères de l’ABPA retrouvé chez nos patients III- ASTHME REAGINIQUE ASPERGILLAIRE : L’hypersensibilité immédiate aux spores inhalées d’Aspergillus est relativement rare, il faut y penser de principe devant un asthme qui survient ou qui s’aggrave dans des conditions environnementales de forte exposition aspergillaire. Le diagnostic est confirmé par la présence d’une hyperéosinophilie sanguine et de stigmates biologiques d’hypersensibilité de type I : - taux élevé d’IgE spécifiques anti-aspergillaires -et réactivité cutanée immédiate vis à vis d’extraits d’Aspergillus. Le dosage des précipitines anti-aspergillaires est négatif. Une forme particulière d’Asthme aspergillaire est l’Asthme à l’alpha-amylase ; cet enzyme extrait d’Aspergillus oryzae , est utilisée comme additif à la farine lors de la panification . Une observation française a été récemment été décrite, avec réactivité cutanée et test de provocation positif à l’alpha-amylase , ceci alors que le test de provocation à la farine était négatif (59) une étude américaine a montré que 34% des boulangers asthmatiques ont des IgE spécifiques anti-amylase dans le sérum, ces IgE n'étant présentes que dans 2% des cas chez des boulangers non asthmatiques (60) . IV- ALVEOLITE ALLERGIQUE EXTRINSEQUE ASPERGILLAIRE : Il s’agit d’une pneumopathie immuno-allergique rare , liée à l’inhalation massive de spores d’Aspergillus, mettant en jeu une hypersensibilité semi-retardée, et ce en l’absence de terrain atopique. Il s’agit de la maladie des travailleurs du malt, due à l’Aspergillus Clavatus, de la maladie des climatiseurs dû à l’Aspergillus Fumigatus. Il est probable que certains antigénes aspergillaires interviennent dans la pathogénie d'autres pneumopathies d’hypersensibilité, telles que le poumon de fermier ou le poumon d’éleveurs d'oiseaux.. Des précipitines anti-aspergillaires sont fréquemment mises en évidence au cours de ces maladies, en effet les déjections d'oiseaux, les céréales ou le foin moisi contiennent bien des actinomycètes mais aussi de grandes quantités d'aspergillus (HOEHNE JH rappoté par LEOPHONTE)(11) . Les tableaux cliniques sont ceux de pneumopathies pouvant être classées en formes aiguës , subaigues ou chroniques . Ces dernières sont l’aboutissement des précédentes lorsque l’exposition à l’antigène organique se répète et se prolonge, réalisant un tableau de fibrose interstitielle diffuse non spécifique. Les signes radiologiques sont ceux de pneumopathie interstitielle : aspect réticulomicronodulaire , bilatéral et diffus. Dans certains cas l’image est sensiblement normale. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’hypersensibilité de type III, marquée par la présence de précipitines anti-aspergillaires et par une réaction cutanée semi retardée vis à vis des extraits d’Aspergillus. En revanche, il n’y a pas d’hyperéosinophilie sanguine, ni d’IgE spécifiques anti-aspergillaires ,ni de réaction cutanée immédiate. mon adresse : samibaaziz@yahoo.fr L’ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE 1- INTRODUCTION : Bien que nous sommes exposés en permanence à une atmosphère riche en spores aspergillaires (1 à 20 spores / m3), nos moyens de défense nous permettent de prévenir le développement des aspergilloses invasives. Celles-ci ne se rencontrent qu’exceptionnellement chez le patient non ou peu immunodéficient. C’est le développement des greffes d’organes et des chimiothérapies immunodépressives qui a entraîné une augmentation de leur fréquence. Elles sont définies par l’invasion aigue des différentes structures anatomiques du parenchyme pulmonaire par des filaments mycéliens d’Aspergillus. De plus le champignon est capable de provoquer des lésions généralement d’aspect nécrotique, dans lesquelles il peut facilement proliférer.80% à 90% des observations d’API sont attribuées en climat tempéré à l’A. Fumigatus , l’A. Flavus est surtout rencontré dans les pays chauds.(61) 2- PHYSIOPATHOLOGIE DE L’API : Les moyens de défense de l’organisme contre le champignon aspergillaire sont de 2 ordres : - mécanique : où le tapis mucociliaire joue un rôle important dans l’élimination des spores inhalés. - cellulaire :mécanisme où 2 types de cellules interviennent à 2 stades évolutifs du champignon : * Le macrophage alvéolaire assure la destruction des spores et évite leur germination, et ce indépendamment des polynucléaires, de l’activation lymphocytaire et de l’immunité humorale. * Les polynucléaires neutrophiles et les monocytes quant à eux , assurent la résistance de l’organisme vis à vis de la forme mycélienne d’Aspergillus : produit de germination des spores. Les neutrophiles endommagent les filaments mycéliens aspergillaires en provoquant une altération de leur métabolisme et de leur structure(61). Ainsi, les altérations de la fonction d’épuration bronchique et la perturbation des fonctions cellulaires intervenant dans la défense antifongique sont à l’origine des formes graves d’aspergillose pulmonaire invasive . L’immunité humorale intervient peu dans la défense anti-aspergillaire. Par ailleurs ,il semble que les spores fungiques soient capables d’inhiber la libération de radicaux libres de l’oxygène par les macrophages et que la forme filamenteuse produit un inhibiteur de la voie alterne du complément, entravant ainsi le pouvoir d’opsonisation et de chimio-attraction(62) La cortisone semble diminuer significativement l’inhibition de la germination des spores. Cette propriété serait due à son pouvoir stabilisateur sur les membranes lysosomiales des macrophages alvéolaires (63). Les médicaments cytotoxiques quant à eux ont un effet délétère sur les macrophages et peuvent détruire les cellules de la lignée granulocytaire. 3- PATHOGENIE : Suite à la colonisation de l’arbre tranchéobronchique, l’Aspergillus pénètre la muqueuse de la bronche, détruisant l’épithélium bronchique et envahissant le cartilage sous-jacent. Les filaments mycéliens gagnent de proche en proche le parenchyme pulmonaire dont les alvéoles sont le siège d’une alvéolite fibrineuse, les lésions sont maximales autour des bronches , signant ainsi la contamination par voie aérienne. L’Aspergillus produit au cours de sa multiplication des toxines au sein des tissus infectés , lui permettant de franchir des différentes barrières anatomiques et d’envahir les vaisseaux pulmonaires de petit et moyen calibre. Il est responsable de thromboses vasculaires et de la nécrose ischémique du parenchyme pulmonaire réalisant une véritable pneumopathie nécrosante avec des zones d’infracissement , dans lesquelles l’Aspergillus peut se développer. A partir des vaisseaux, tous les organes peuvent être atteints par dissémination aspergillaire : coeur, rein, foie, cerveau, os, tube digestif, peau, etc... L’infection pulmonaire peut par ailleurs être une localisation secondaire par voie hématogène d’une infection cutanée (cathéter veineux, plaie opératoire, etc ...) ou digestive. () 4- FACTEURS FAVORISANTS : L’étude de ces facteurs a permis de définir des malades à haut risque, nécessitant une surveillance régulière, et pour lesquels des méthodes de prévention sont recommandées. 4-1 Facteurs Généraux : La diminution des facteurs de défense immunitaire est déterminante dans la survenue des formes invasives d’aspergillose, celle-ci dépend de la maladie sous-jacente et de son mode de traitement. * La granulopénie profonde et prolongée inférieure à 500 cellules/mm3, souvent induite par la chimiothérapie, semble être le facteur le plus important . Elle explique la fréquence de l’API chez les patients traités d’une hémopathie maligne : 87 % des cas dans la série historique de Young (64) et au cours des allogreffes de moelle : 40% des infections pulmonaires qui compliquent les greffes de moelle osseuse (65), * La chimiothérapie : elle a, d’une part, un effet neutropéniant direct (toxicité médullaire), mais également un effet délétère sur le tapis bronchique muco-ciliaire. Chez le greffé du rein, la dose totale de corticoïdes reçue rapportée à la durée du traitement est en étroite corrélation avec le développement d’une API (66). L’API était une complication fréquente (25%) de la transplantation cardiaque (67), l’introduction de la cyclosporine A dans le protocole anti-rejet semble avoir fait diminuer la fréquence de cette infection (68,69). * Le déficit héréditaire en NADPH oxydase granulocytaire et macrophagique explique la survenue d’API au cours de la granulomatose septique chronique (70). *L’API peut survenir chez les patients atteints de SIDA lors de la période prolongée de granulopénie post thérapeutique (71) ou du fait d’un déficit qualitatif ou quantitatif en macrophages. *L’API s’observe plus rarement chez les patients peu immunodéprimés , les facteurs de risque présumés sont alors l’alcoolisme, le diabète, l’insuffisance rénale, une maladie de système ou la corticothérapie prolongée. Les infections virales seraient responsables d’une immunodépression transitoire, les virus le plus souvent incriminés sont le cytomégalovirus et le virus influenzae (72). Le virus semble agir à différents niveaux : il est capable d’altérer l’épithélium de l’arbre trachéobronchique, de diminuer la réponse chimiotactique des neutrophiles et des macrophages et d’entraver la fonction des lymphocytes T (73,74). La survenue d’une API est d’autant plus fréquente que l’arbre respiratoire est colonisé par ce type de champignon, surtout chez les bronchopathes chroniques. 4-2 Les Facteurs Locaux : Le tabagisme, les séquelles de tuberculose, les antécédents de bronchopneumopathie chronique obstructive, de fibrose pulmonaire, la mucovicidose, les lésions tumorales bronchiques, peuvent expliquer la colonisation de l’arbre respiratoire par l’Aspergillus. La pneumopathie excavée à pyocyanique et à staphylocoque auréus font parfois le lit de l’infection aspergillaire. 4-3 Facteurs Environnementaux : La concentration élevée en spores aspergillaires de l’air ambiant, lors des travaux de rénovation ou de construction dans les hopitaux peuvent entrainer l’apparition de véritables épidémies nosoconial d’aspergilloses en particulier chez les patients sévèrement immunodéprimés (transplantation d’organes , hémopathie maligne, etc ...).(75) Des moyens de filtration d’air sont ainsi mis au point et se sont révélées efficaces dans la prévention de l’API dans les centres de greffe d’organes. 5- LESIONS ANATOMOPATHOLOGIQUES : Les lésions anatomiques au cours de l’API revêtent 2 principaux aspects : * Les lésions nodulaires de ORR (76) : Ce sont des lésions en « cible » ou en « cocarde », ils résultent de l’invasion par les filaments mycéliens d’artérioles péribronchiques, favorisant leur obstruction et entraînant une nécrose ischémique du parenchyme pulmonaire avoisinant, qui sera entouré d’une couronne hémorragique. Le diamètre moyen des nodules varié de 1 à 2 cm et leur excavation n’est pas rare, leur centre nécrotique est de couleur jaune grisâtre, il est le siège de la prolifération aspergillaire. * Les infractus hémorragiques : ils correspondent à l’atteinte d’une artère pulmonaire plus importante. Ils sont fréquemment multiples et bilatéraux, cunéformes à base pleurale, s’étendant souvent à la totalité du lobe atteint. Secondairement, le foyer d’infarctus vieillit, un liseré périférique s’organise et la zone centrale ischémique se rétracte amorçant un décollement spontané en periphérie , visible radiologiquement sous la forme d’un croissant gazeux trompeur. Le séquestre intracavitaire peut se surinfecter, voire même se liquéfier avec apparition d’une cavité. Cette évolution s’accompagne d’un risque accru d’hémoptysie. Chez les sujets en aplasie médullaire, cette évolution est influencée par l’état immunitaire du patient ; l’excavation des infiltrats nodulaires faisant suite à la réparation de la leucopénie (77,78) . La présence d’une bande continue de polynucléaires altérés entre le séquestre et le bord de la cavité, suggère que des enzymes leucocytaires ont digéré une couche sphérique de parenchyme pulmonaire , entrainant la séquestration du tissu infecté (79). 6- TABLEAU CLINIQUE : L’API réalise un tableau de pneumopathie aigue infectieuse souvent bilatérale, résistante aux antibiotiques, elle survient en moyenne vers le 15ème au 20ème jour de la granulopénie , chez des sujets porteurs d’hémopathie et traités par chimiothérapie agressive. (80). La fièvre supérieure à 38,5° est quasi constante , mais peut manquer les premiers jours. La persistance ou la recrudescence de la fièvre chez un malade leucopénique sous corticothérapie malgré une antibiothérapie à large spectre, doit faire suspecter une infection fongique.La toux est parfois accompagnée d’une expectoration difficile. La dyspnée est fréquente. Plus évocateurs sont : - Les douleurs thoraciques localisées ou diffuses, souvent de type pleural augmentées par la toux et l’inspiration profonde. Elles s’observent dans 66% des cas. - Les hémoptysies parfois massives, elles surviennent à un stade plus tardif et sont concomitantes du procéssus d’excavation. L’examen clinique est pauvre révélant tout au plus des râles bronchiques, plus rarement des râles crépitants en foyer voire un syndrome pleural. Initialement localisée au poumon, l’infection dissémine rapidement conduisant dans 20% à 30% des cas à l’aspergillose polyviscérale (81). La dissémination au niveau des sinus de la face constitue pour certains un élément de diagnostic d’API.(82) 7- LES EXAMENS RADIOLOGIQUES : 7-1- La radiographie thoracique : Les clichés thoraciques doivent être réalisés dès l’apparition d’un signe d’appel respiratoire chez un patient immunodéprimé. Il semble exister une bonne corrélation entre l’anomalie radiologique et la symptomatologie respiratoire (83). Cependant , dans 8 à 17% des cas ces anomalies peuvent être retrouvées , chez des sujets asymptomatiques . Par ailleurs et devant l’association neutropénie-hyperthermie 22% seulement des clichés du thorax , sont anormaux.(84) Young (85) évoque le possible retard d’apparition des signes radiologiques par rapport aux signes cliniques d’API, ce qui suggère la répétition des clichés. Les premiers aspects radiologiques décrits sont ceux de broncho-pneumonie nécrosantes (1/3 des cas), d’infractus pulmonaires (1/3 des cas), d’abcès multiples d’infiltrats localisés de pneumonies lobaires, des lésions interstitielles dans le reste des cas (83,85). ORR (86) pense que les aspects de broncho-pneumonie nécrosante à foyers multiples correspondent en fait aux lésions en « cible » , et les pneumonies lobaires à des infractus pulmonaires étendues. Les microabcés ou nodules multiples sont en rapport avec la dissémination intrapulmonaire par voie hématogène à partir de lésions initiales cutanées, digestives, voire sinusiennes. Les lésions sont souvent multifocales et bilatérales, on distingue 2 formes : - les formes diffuses : de mauvais pronostic, de diagnostic trop tardif ou dues à une contamination aérienne massive (souvent d’origine nosocomiale) , à type de broncho-pneumonie, d’infiltrats plus ou moins excavés , correspondant à des infarcissement pulmonaires. - les formes multinodulaires parfois associées à des pleurésies et les formes : localisées, plus évocatrices, de diagnostic plus précoce et de meilleur pronostic. Elles réalisent des infiltrats arrondies ou triangulaires , souvent périphériques , excavés ou non et des nodules isolés ou multiples. Un aspect de bulle peut aussi se voir (87). Chez le neutropénique , la répétition des clichés permet de dépister à la sortie d’aplasie (15ème jour en moyenne) la nécrose inconstante , mais évocatrice des infiltrats avec formation de cavité centrale ou l’apparition d’un séquestre donnant un aspect de nodule surmonté d’un croissant gazeux. Son apparition tardive ne doit pas être attendue pour porter le diagnostic. Plusieurs auteurs (79,87,88) ont montré que l’excavation des lésions chez l’immunodéprimé est un signe de bon pronostic, correspondant à la réapparition des polynucléaires en nombre suffisant , et traduisant le début de la guérison de l’API, avec cependant une majoration du risque d’hémoptysie. Chez le patient non aplasique l’aspect radiologique est fréquemment celui d’une opacité arrondie excavé d’embler le plus souvent unique. Il pose un difficile problème de diagnostic différentiel. Les cavités se rétractent en moyenne en une quinzaine de jours pour laisser une cicatrice fibreuse au 4ème mois (extrêmes de 2 à 8 mois). Lorsque l’évolution est défavorable, une extension locorégionale des lésions est possible avec atteinte pleurale ou médiastinale. Le développement secondaire d’anévrismes artériels systémiques (bronchiques ou intercostaux) dans les cavités détergées a été décrit (89,90). 7-2 L’examen tomodensitométrique : L’examen tomodensitométrique est réalisé avec des coupes de 10 mm jointives sur toute la hauteur du thorax, avec des coupes millimétriques en haute résolution au niveau des lésions. Il permet de mettre en évidence un signe précoce évocateur d’API le "CT halosign" . Il a été retrouvé par Kuhlman en 1987 dans 8 cas parmi 9 aplasiques médullaires atteints d’API et par D. Caillot et coll. dans 57% des cas au cours d’une étude portant sur 36 sujets neutropéniques. ( 80) ( 91) Il s’agit d’un halo péri-lésionnel de densité moins importante que celle du centre de la lésion, mais plus importante que celle du parenchyme pulmonaire. Il correspond au liseré hémorragique entourant le foyer rond d’infarctus. Depuis la fin de l’année 1991, le scanner thoracique fait partie en France des moyens d’investigation routiniers pour le diagnostic étiologique des infiltrats radiographiques, même mineurs, survenant chez des neutropéniques fébriles. (80) Mais sa réalisation reste difficile pendant la période d’aplasie, chez les patients leucémiques, hospitalisés en chambres à flux laminaire. L’examen TDM permet un bilan précis des lésions: nombre, aspect, localisation et extension à la plèvre et au médiastin, atteinte vasculaire (risque d’hémoptysie), dissémination au niveau hépatique etc... Il permet de guider les actes à visée diagnostique : fibroscopie, ponction- aspiration transpariétale. Il permet de suivre l’évolution et peut ainsi objectiver les lésions d’excavation et l’aspect de croissant gazeux. Il peut depister aussi bien les séquelles : cavités à paroi fine, cicatrice juxta-pleurale qu’une rechute ou une récidivede l’API . L’examen TDM est un élément essentiel lorsqu’une indication chirurgicale est discutée devant des lésions localisées, afin d’éviter les risques d’hémoptysie et de rechute lors d’une nouvelle période d’immunosuppression sévère. 7-3 Imagerie par résonance magnétique : L’imagerie par resonance magnétique nécessite un repérage préalable des lésions par la TDM. L’IRM réalisé en coupes axiales « Spin écho » en pondération T1 retrouve un aspect « en cible » , avec une couronne d’hypersignal présente dés la première semaine de la phase aigue d’évolution. Cet hypersignal correspond à l’apparition de méthémoglobine au niveau du liseré hémorragique lésionnel. En pondération T2 on note un hypersignal plus dense, global, correspondant à la nécrose, l’inflammation et l’hémorragie subaigue. L’IRM est un examen long, coûteux, impossible chez les patients dyspnéïques . Sa place dans le diagnostic de l’API reste actuellement discutable. 8- LES MOYENS DIAGNOSTIQUES : L’API est une mycose difficile à diagnostiquer, son pronostic dépend de la précocité de la mise en route du traitement avant l’extension loco-régionale en particulier vers les axes vasculaires et la dissémination viscérale. 8-1 Mise en évidence du champignon : 8-1-1 Examen de l’expectoration : En raison de son abondance et de sa prévalence, l’espèce Aspergillus fumigatus est responsable de plus de 90% des cas d’API chez l’homme(92). La mise en évidence d’une autre espèce peut relever de particularités épidémiologiques locales et prend toute sa valeur si d’autres cas sont simultanément isolés. La présence d’Aspergillus dans les expectorations n’a de valeur que confronté au contexte radioclinique. Son interprétation est difficile en l’absence de foyer radiologique visible ( Aspergillose limitée aux bronches , atteinte oropharyngée ou sinusienne ). La diffusion radiaire des filaments vers la profondeur du tissu pulmonaire et non particulièrement vers les voies aériennes pourrait rendre compte des recherches souvent négatives du champignon dans les expectorations. Ainsi la négativité de cet examen ne saurait exclure le diagnostic. Le taux isolement d’Aspergillus dans les crachats varie de 25 à 80% selon les séries (92). 8-1-2 Prélèvements bronchiques : De nombreuses études ont montré la valeur diagnostique (sensibilité) et la spécificité du lavage bronchoalvéolaire, du brossage bronchique et de la broncho-aspiration protégée dans la mise en évidence du champignon en cas d’API. ( 92) La négativité de ces examens ne peut cependant exclure le diagnostic. Dans une étude sur 13 ans, MC WHINNEY (rapporté par DUPONT (92)) rapporte 16 cas d’API au cours de 446 transplantations de moelle osseuse (3,6%). Le LBA pratiqué chez 14 patients est négatif dans 7 cas où les lésions pulmonaires sont limitées, alors qu’il est positif dans les 7 cas où les lésions pulmonaires sont diffuses. Dans certaines formes cliniques d’API : ulcération bronchique, forme tumorale bronchique, aspergillose sur fil de suture de moignon bronchique, le prélèvement bronchique est un examen clé . 8-1-3 Hémoculture : Elles ne sont pratiquement jamais positives dans les infections aspergillaires même en cas de dissémination. Ce paradoxe reste mal expliqué pour un champignon qui ne requiert aucune condition particulière de culture . Lorsqu’une hémoculture pousse, il s’agit dans la quasi-totalité des cas d’une contamination(93) . 8-1-4 Autres liquides biologiques : D’autres liquides biologiques tels qu’un empyème pleural, peuvent fournir un Aspergillus en culture. 8-2 Diagnostic sérologique : Chez le sujet dont l’immunité humorale est fortement compromise, la capacité de produire des anticorps est presque nulle ou très retardée et la sérologie est peu rentable; néanmoins elle peut se positiver secondairement en cas d’évolution favorable sous traitement et constitue parfois un argument de diagnostic rétrospectif d’API. La répétition des sérodiagnostics, la diversification des méthodes, la recherche d’une seroconversion et l’utilisation, si besoin d’antigènes d’espèces non fumigatus peuvent contribuer au faisceau d’arguments en faveur d’une infection aspergillaire. Dans l’étude de D. Caillot (80) portant sur 36 patients neutropéniques , la sérologie aspergillaire s’est positivée dans 21 cas (58%), avant que le diagnostic d’API ne soit établi . Dans 79% des cas, elle a apporté un argument de valeur au diagnostic définitif. Pour cet auteur, il est important de répéter les tests sérologiques une ou deux fois par semaine de façon systématique, pendant la période d’hospitalisation des patients à risque. Dans son étude, le taux de positivité des sérologies n’a été que de 4% chez les greffés (un examen positif sur 24 tests), alors qu’il est de 30% chez les non greffés (37 examens positifs sur 125 tests). La recherche d’antigènes aspergillaires circulants ou éliminés par les urines permet de pallier à la fréquente négativité de la recherche d’anticorps, en particulier chez l’immunodéprimé. Dans la série de D. Caillot, l’antigénémie sérique est positive chez 13 des 28 patients testés (46%), la recherche d’antigènes dans le liquide de LBA semble être une alternative intéressante,sa rentabilité équivaut a celle réalisée dans le sang (6 cas positifs sur 13 patients testés (80). Dupont (92) rapporte dans son expérience des résultats excellents et une confirmation immédiate de la nature aspergillaire, grâce à la recherche d’Aspergillus dans les broyats de tissus infectés. La recherche de métabolites non antigéniques tel le mannitol reste au stade expérimental et en règle non satisfaisante (94). Les techniques d’amplification de l’ADN fongique par PCR devraient, en cas de positivité différenciert la colonisation de l’infection, mais sont encore du domaine expérimental. 8-3 Examen histologique : Si la biopsie peut apporter la preuve indiscutable d’API, elle est néamoins contre-indiquée chez de nombreux patients au terrain immuno-déprimé voire inutile quand la fibroscopie est positive. En l’absence de troubles majeurs de la coagulation et sous couvert de transfusions de plaquettes si besoin, l’aspiration à l’aiguille fine transbronchique (en particulier pour des lésions excavées à contenu liquidien), la ponction biopsie transthoracique et la biopsie transbronchique peuvent être réalisées. Ces explorations qui doivent comporter un examen direct , une mise en culture, un examen anatomopathologique et la détection d’antigènes sont extrêmement rentables. Dans une étude portant sur 20 patients atteints d’API, (BURT et coll, rapporté par. DUPONT (92)) trouve un rendement de 29% pour l’aspiration à l’aiguille, 53% pour la biopsie à l’aiguille tranthoracique , 59% pour la biopsie transbronchique et 94% pour la biopsie pulmonaire chirurgicale. L’utilisation d’anticorps antiaspergillaires monoclonaux ou polyclonaux sur coupe histologique révélés par une réaction d’immunofluorescence, peut militer en faveur de la nature aspergillaire des filaments (93). Des cristaux d’oxalate de calcium en lumière polarisante peuvent se voir dans les tissus au cours de l’infection à Aspergillus niger. 9- FORMES CLINIQUES : 9-1- Infection aspergillaire et transplantation d’organes : Les transplantés sont soumis à une immunosuppression préventive et ou curative du rejet de greffes, qui font souvent appel aux corticoïdes. L’aspergillose représenterait chez les transplantés d’organes 15% des aspergilloses invasives en France (95), sa fréquence varie en fonction du type d’organe transplanté(61) : - 2 à 4% pour la transplantation rénale - 1 à 10% pour la transplantation hépatique - 3 à 14% pour la transplantation cardiaque En transplantation rénale, la dose totale de corticoïdes reçue après la greffe, rapportée à la durée du traitement est en étroite corrélation avec le développement d’une API (96), son incidence semble être diminuée depuis l’utilisation de la Cyclosporine A, en remplacement des corticoïdes et de l’azathioprine dans les protocoles anti-rejet (68). L’API représente près de 40% des infections pulmonaires survenant au cours des greffes de moelle osseuse (65) ; en plus du rôle de la neutropénie et de l’altération de la fonction du macrophage alvéolaire, la déplétion du greffon en lymphocytes T préconisée afin d’atténuer la réaction du greffon contre l’hôte semble favoriser les infections Aspergillaires (97). L’infection à cytomégalovirus très fréquente chez les transplantés, déprime à elle seule l’immunité cellulaire et s’associe souvent à un risque accru d’aspergillose(68,98). Chez le transplanté pulmonaire des facteurs de risque particuliers peuvent être identifiés .du fait des phénomènes de d’énervation et des troubles ischémiques liés à l’interruption de la vascularisation bronchique, la toux et la clairance mucociliaire sont sévèrement perturbées, ce qui favorise la stagnation des spores dans l’appareil respiratoire. La zone de la suture bronchique, souvent nécrotique dans les premières semaines, représente un point d’appel pour la colonisation et, secondairement, l’infection à l’Aspergillus. En cas de transplantation unipulmonaire, le poumon natif controlatéral (colonisé de façon chronique par l’Aspergillus) pourrait favoriser une contamination du greffon. Le risque d’infection aspergillaire est étroitement corrélé à l’intensité de l’immunodépression. Il augmente considérablement lorsque celle-ci a été renforcée au décours d’un traitement du rejet (99). L’infection aspergillaire des transplantés reste greffés d’une lourde mortalité (99) en partie liée au retard diagnostic. 9-2 API et SIDA Dans l’évolution de l’infection à VIH, la fonction phagocytaire reste longtemps normale (100), ce qui explique la rareté de l’infection aspergillaire au cours du SIDA. Sa fréquence est estimée à 0,16 à 0,3 % (101,102). Cette fréquence serait plus élevée lors de certaines études autopsiques elle est de l’ordre de 7% (11). Les infections Aspergillaires se manifestent essentiellement sous forme d’API et beaucoup plus rarement sous forme de bronchite aspergillaire L’API qui n’est pas considérée comme une conséquence de la défaillance de l’immunité cellulaire, n’est actuellement plus retenue comme critère de SIDA par le CDC (Centers of Disease Control). Ce sont la corticothérapie au long cours, les infections concomitantes et l’antibiothérapie thérapie à large spectre qui sont incriminées dans l’infection Aspergillaire. Le poumon est le siège électif de l’atteinte Aspergillaire qui peut être, soit isolée, soit associée à d’autres localisations en l’occurrence cérébrales. Tous les cas observés dans la littérature évoluent depuis au moins 10 à 15 mois, les symptômes cliniques sont peu spécifiques : la fièvre est quasi constante, on note fréquemment une toux progressive peu ou non productive associée à une dyspnée, les douleurs thoraciques sont rapportées dans près de la moitié des cas (101). L’hémoptysie classique au cours de l’aspergillose n’est en fait pas retrouvée chez les malades l’infection par le HIV . Sur le plan radiologique, les aspects sont variables, l’anomalie la plus suggestive d’API est celle de lésion cavitaire localisée à paroi épaisse (29 à 42%) siégeant fréquemment au niveau des sommets (103), les autres anomalies sont moins spécifiques a type d’infiltrat alvéolaires ou intestinale diffus bilatéraux (23 à 55%) et d’opacité nodulaire ou alvéolaires localisées (22 à 57%) (101 ,103 ,104). Quelques cas de pleurésie ont été rapportés. Il semblerait que les formes localisées d’API aient un meilleur pronostic. Le diagnostic d’API au cours du SIDA est difficile du vivant du patient, il est souvent établie soit tardivement soit en post-mortem. Il repose sur la mise en évidence de lésions histhopathologiques à partir de biopsie transbronchique ou de ponction transthoracique. Par ailleurs, il est difficile de distinguer le rôle colonisant ou pathogène des Aspergillus isolés dans les sécrétions bronchiques ou le liquide de LBA . PURSEL (rapporté par LEOPHONTE (11)) a en effet montré que sur 40 patients atteints de SIDA avec expectoration positive, un seul avait une maladie invasive documentée, néanmoins, l’isolement répété d’Aspergillus sur les prélèvements endobronchiques et notamment dans le LBA chez un patient évolué dans la maladie du SIDA, présentant des facteurs de risque d’infection Aspergillaire doit être considéré comme très significatif . La sérologie aspergillaire semble de peu d’intérêt diagnostique : elle est le plus souvent négative. Les hémocultures sont rarement positives. La valeur de la détection d’antigènes Aspergillaires dans le sang reste à déterminer au cours du SIDA (105). L’incidence de l’API au cours du SIDA est en augmentation, probablement liée à l’allongement de la survie de ces patients. Elle doit être évoquée devant une fièvre de nature inexpliquée chez un infecté par le VIH. L’amélioration du pronostic passe par un diagnostic et un traitement précoce. 9-3 API chez les insuffisants Respiratoires Chroniques : L’API peut survenir chez des patients non immunodéprimés profonds, tels les insuffisants respiratoires chroniques graves. Les facteurs de risque sont : une corticothérapie au long cours, une infection virale récente ou des traitements antibiotiques répétés (106). Les signes révélateurs se caractérisent par une altération de l’état général, alors que l’hyperthermie est inconstante, une toux productive, une dyspnée, des douleurs thoraciques, voire des hémoptysies. L’aspect radiologique est parfois d’interprétation difficile du fait des antécédents respiratoires(emphysème, radiothérapie, fibrose ...) ou d’une infection virale ou bactérienne concomitante. Ainsi devant toute pneumopathie sévère sans germe identifié, ou résistante aux antibiotiques, il est nécessaire d’évoquer une API et d’effectuer des prélèvements protégés à visée mycologique car un traitement précoce est le seuls garant pour éviter une issue fatale (106). 9-4- Infection Aspergillaire et granulomatose septique chronique(GSC) La granulomatose septique chronique (GSC) est une anomalie constitutionnelle du métabolisme oxydatif des polynucléaires, transmise selon le mode autosomique récessif ou lié au chromosome X (Xq21-1). Ces cellules ont une activité phagocytaire normale, mais leur activité bactéricide est très diminuée. Le déficit de la bactéricidie est provoqué par la défaillance de la NADPH oxydase qui ne permet plus la génération d’ions super oxydes nécessaires à la destruction des micro-organismes. Cette anomalie à prédominance masculine est décelée par la mise en évidence d’un défaut de réduction d’un colorant, le nitrobleu de tetrazolium (NBT) et sur l’absence ou la diminution du pouvoir de bactéricidie in vitro. L’enquête familiale permet de préciser le mode de transmission de la maladie Au cours de la granulomatose septique chronique, l’API est paucisymptomatique, elle réalise un tableau de broncho-pneumopathie fébrile à évolution torpide, contrastant parfois avec une atteinte pulmonaire étendue. L’aspect radiologique est polymorphe et non spécifique. La maladie a un pouvoir d’extension loco-régionale vers la plèvre et la paroi thoracique, parfois le rachis, le diaphragme et le foie. L’envahissement pleuro-pariétal constitue un signe de mauvais pronostic. Un bilan d’extension peut être précisé par l’examen TDM (70). Le diagnostic de certitude repose sur l’examen histologique et la mise en évidence de l’aspergillus à l’examen direct et à la culture du liquide de LBA. L’analyse sérologique par électrosynérèse montre un nombre d’arcs peu élevé, l’étude sérologique longitudinale est plus intéressante soit par la survenue d’une séroconversion soit par la diminution du nombre d’arcs dans le sérum, apportant la preuve d’une réponse au traitement et un argument de diagnostic rétrospectif. Les infections aspergillaires représentent une complication fréquente et une cause importante de mortalité chez les patients porteurs de GSC , leur fréquence est variable selon les auteurs : 37,8% pour Mouy 1984 25% pour Johnson 1967 rapportés par Mouy. R (70) 7,6% pour Lazarus 1975 pour COHEN (107) cette fréquence est estimée à 16,3% . 82% des patients ont une atteinte pulmonaire disséminée. La gravité de l’aspergillose dans la GSC est argumenterai par plusieurs auteurs qui rapportent un nombre important de décès (50% pour COHEN(107) et 38,5% pour MOUY(70)); elle a conduit certains à mettre en question l’efficacité du traitement antifongique à l’amphotéricine B et de prescrire une prophylaxie systématique par le ketaconazole ou l’Itraconazole seul ou associé au interféron. 9-5 Aspergillose trachéo-bronchique invasive L’Aspergillose invasive trachéale ou bronchique a été décrite sous plusieurs termes Aspergillose bronchique, Aspergillose bronchique pseudo-membraneuse nécrosante, Bronchite aspergillaire, etc. .... La majorité des lésions ont été retrouvées lors de l’autopsie. L’éthiopathogénie de cette bronchite Aspergillaire serait liée à une perturbation des moyens de défense naturels de l’appareil respiratoire : qualité anormale du mucus et perturbation de son drainage, baisse de l’activité phagocytaire macrophagique, altération préalable du revêtement muqueux.. On en distingue 3 formes anatomo-pathologiques : - L’Aspergillose trachéo-bronchique simple : elle se caractérise cliniquement par une dyspnée un wheezing, une toux compliquée hémoptysie, une légère réaction inflammatoire des bronches associée à un exsudat muqueux contenant de nombreux filaments aspergillaires. A l’histologie, il existe une inflammation aigu ou chronique du tissus bronchique , une hyperhémie et une métaplasie squameuse ; des hyphaes d’aspergillus sont parfois retrouvés à la surface de la muqueuse bronchique . - L’Aspergillose ulcérante trachéo-bronchique : Elle présente les même caractéristiques cliniques que la forme précédante avec en plus la mise en évidence à l’examen anapathe d’une ou plusieurs ulcérations de la muqueuse. - L’Aspergillose pseudo-membraneuse trachéo-bronchique : Elle se caractérise par une dyspnée sévère, les bronches étant obstruées par des membranes, qui correspondent à des filaments mycéliens associés à du matériel nécrotique. L’examen histologique révèle une nécrose extensive de la muqueuse bronchique. Le traitement repose sur la kinésithérapie respiratoire et sur l’administration d’aérosols de mucolytiques pour permettre l’expulsion des bouchons muqueux. En cas d’échec, l’extraction par aspiration bronchique est de règle permettant la disparition des troubles de ventilation ; les antifongiques locaux sont fréquemment employés afin de prévenir la prolifération mycélienne. La place des antifongiques par voie générale reste à définir . 9-6 Les localisations extrapulmonaires : Lorsqu’il y a une atteinte de deux organes non contigus ou plus, on parle d’Aspergillose disséminée. Elles est le plus souvent due à une dissémination de l’aspergillus par voie hematogène à partir d’un point de départ broncho-pulmonaire. Mais la lésion primitive peut être également cutanée ou sinusienne et diffuse secondairement vers les poumons. L’API peut disséminer dans différents organes : - L’atteinte cérébrale : elle se présente sous forme d’abcès unique ou multiples, plus rarement sous forme d’abcès médullaire ou de méningite. Il existe souvent des foyers d’infarcissement ou de nécrose. Le scanner montre des lésions prenant un aspect en cible. - L’atteinte cardiaque : On en distingue trois formes : * L’endocardite aspergillaire : elle survient habituellement après chirurgie cardiaque. Chez les immunodéprimés, le rôle des cathéters intraveineux semble être un facteur de risque majeur. Les hémocultures sont rarement positives, la végétation est habituellement de grande taille mais peu échogène pour être visualisé à l’échocardiaque, elle s’accompagne souvent d’embolie périphériques. * Les abcès myocardiques : ils s’observent surtout chez les greffés et lors des infections par le VIH. * Les péricardites : se voient essentiellement chez les immunodéprimés par rupture d’un abcès myocardique, par contiguïté ou par voie hématogène. - L’atteinte du tube digestif : Elle comprend des ulcérations responsables d’hémorragie, de perforation ou d’occlusion. L’endoscopie digestive est contributive pour le diagnostic. - L’atteinte osseuse : elle est souvent douloureuse, atteint principalement les parois des sinus maxillaires, les côtes et les vertèbres. - Autres localisations : sinusienne, cutanée, rénale , hépatique, vasculaire, splénique ou thyroïdienne ... 10-LE DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL D’autres champignons peuvent être à l’origine de mycose invasive chez le patient neutropénique. Pseudalles cheria boydii : Elle, peut être à l’origine de mycoses invasives à point de départ pulmonaire ou cutané, le pronostic en est gravissime, d’autant que les souches de P.boydii présentent fréquemment une résistance primaire à l’amphotéricine B. Pénicillium : Champignon très répandu dans la nature quelques espèces seulement sont citées comme responsables de lésions pulmonaires chez l’homme. Mucorales : Elles peuvent être responsables de mycoses invasives de granulopénique, ou diabétique en décomposition acido-cétique.. Le mycelium non septé, de diamètre très irrégulier est facilement reconnaissable . 11- TRAITEMENT 11-1 Les principaux antifongiques : 11-1-1 L’amphotéricine B L’amphotéricine B (Fungizone ) ou desoxycholate de sodium, reste le traitement de référence des Aspergilloses invasives, le mécanisme d’action semble être la combinaison de cette molécule avec l’ergostérol de la membrane cellulaire du champignon. L’existence de souches résistantes à L’amphotéricine B semble exceptionnelle. Après administration intraveineuse, 95% de l’amphotéricine se fixe sur les bêta-lipoprotéines, et la demi-vie sérique initiale d’élimination est de 24 à 48 h avec une demi-vie terminale d’élimination d’environ 15 jours, elle est dégradée en grande partie in situ avec excrétion urinaire et hépatique faibles. La défaillance rénale ou hépatique influence donc peu la cinétique du médicament. La biodisponibilité par voie orale est quasiment nulle. Les dosages sériques ne sont pas modifiés par l’hémodialyse mais ne sont pas de pratique courante. L’administration intraveineuse d’amphotéricine B s’accompagne presque constamment de signes d’intolérance générale et de toxicité rénale . Les signes d’intolérance générale apparaissent 30 à 90 mn après le début de la perfusion et incluent fièvre, frisson, rigidité musculaire, parfois accompagnés d’hypotension et d’hypoxie.Ils sont améliorés par une injection préalable de 20 à 30 mg d’hydrocortisone. La toxicité rénale, souvent accompagnée d’une hypokaliémie, est corrélée à la dose quotidienne reçu, une hydratation ainsi qu’un apport sodé correct permettent de limiter cet effet secondaire. Enfin une anémie normocytaire et normochrome est fréquente en cours de traitement. Un traitement par l’amphotéricine B peut être initié par une injection de 1 mg en 10 à 20 minutes, pour évaluer la réponse thermique du patient, la seconde dose de 0,7 mg/kg est administrée le même jour en perfusion lente en 3 à 6 h, puis quotidiennement. La durée de traitement est habituellement de 6 à 12 semaines. L’incorporation d’amphotéricine B dans des liposomes a permis d’en diminuer de façon spectaculaire les manifestations toxiques, tout en conservant son activité antifongique. Il a été possible d’administrer des doses de 3 mg/kg/j sans observer de toxicité autre qu’une hypokaliémie facilement corrigée. Une autre approche est l’administration d’amphotéricine B diluée dans une émulsion lipidique employée en nutrition parentérale. Une série clinique réalisée chez des patients neutropéniques a montré une nette diminution des effets secondaires, tant immédiats que retardés (61) . 11-1-2 L’itraconazole (Sporanox ) : L’itraconazole (C35 H38 Cl2 N8 O4) est un triazolé (imidazolé-N), qui agit en inhibant la synthèse du cytochrome P450 fongique et la biosynthèse de l’ergostérol de la paroi cellulaire.Il agit également sur l’activation de la chitine synthétase, perturbant la synthèse de la paroi fongique et ainsi la croissance et la viabilité du champignon. La biodisponibilité par os, variable d’un sujet à un autre, reste en moyenne de 50%, elle est maximale lorsqu’elle est absorbée juste après un repas . Cette notion est importante, car des échecs cliniques ont été décrits chez des patients ayant des troubles digestifs et sont corrélés à de faibles concentrations sériques. La biodisponibilité après administration par sonde gastrique est également très faible, rendant son emploi impossible chez les sujets intubés et ventilés. Après absorption orale, la liaison aux protéines plasmatiques est de 99,8% et grâce à la haute lipophilie de cette molécule, la distribution tissulaire est importante. Les concentrations obtenues dans les liquides, par exemple le LCR , la salive ou l’humeur aqueuse sont très faibles. L’influence de l’insuffisance rénale et hépatique sur la cinétique de l’itraconazole n’est pas connue à l’heure actuelle. Des travaux expérimentaux sur l’incorporation d’itraconazole dans des liposomes ont montré que cette vectorisation augmentait son activité dans des modelés de cryptococcose et d’Aspergillose et permettait d’administrer cette molécule par voie veineuse, mais des travaux ultérieurs seront nécessaires (108). Deux interactions médicamenteuses importantes ont été décrites concernant la ciclosporine et la digoxine, dont l’itraconozole augmente les concentrations sériques. La tolérance de l’itraconazole est bonne, avec une faible incidence d’effets secondaires 7 à 17% : de nausées, vertiges, céphalées, gastralgies, conduisant à un arrêt du traitement dans 4,7% des cas, élévation asymptomatique des enzymes hépatiques cédant à l’arrêt du traitement (1 à 2% des cas), un syndrome d’hyperminéralocorticime a été rarement décrit. Enfin l’Intraconazole est tératogène chez l’animal, contre-indiquant formellement son emploi chez la femme enceinte (61). 11-1-3 Flucytosine : (Ancotil ) La flucytosine est bien absorbée par voie orale, son élimination est rénale et sa demi-vie est de 3 à 5 heures. Elle est administrée à la dose de 150 mg/kg/j , répartie en quatre prises. La posologie doit être adaptée au degré d’insuffisance rénale et les effets secondaires sont rares. Les concentrations sériques doivent être surveillées et se situer entre 50 et 100 µg/ml. L’emploi de flucytosine ne peut s’envisager qu’en association avec l’Amphotéricine B. 11-2 Conduite du traitement : 11-2-1 Traitement curatif : L’API est une affection grave, dont le pronostic dépend de la précocité du diagnostic et de la rapidité de mise en route du traitement. Celui-ci peut être initié par l’amphotéricine B, en commençant par l’injection de 1 mg en 10 à 20 mn, pour évaluer la réponse thermique du patient, la seconde dose est de 0,7 mg/kg, administrée le même jour en perfusion lente de 3 à 6 heures puis quotidiennement. Le traitement dure habituellement de 4 à 6 semaines, un relais pourra être pris par l’itraconazole à la dose moyenne de 400 mg/jour pendant 3 mois. L’association de ces deux médicaments pendant 8 jours est conseillée pour obtenir des concentrations sériques efficaces d’itraconazole (1 mg/ml)., le contrôle de ces taux sériques peut être nécessaire quant il existe un risque de malabsorption chez les neutropéniques ou les transplantés et en cas de risque d’interaction médicamenteuse. Lors d’un traitement en monothérapie à l’itraconazole, il peut être conseillé d’utiliser une dose de charge de 600 mg/j pendant 4 à 8 jours, puis 400 mg/j pendant une durée minimale de 6 mois. Le taux de réponse est de 78% chez les patients neutropéniques. Dans les formes localisées d’API, l’intérêt d’une résection chirurgicale du foyer infecté avant la reprise de nouveaux traitements aplasiants a été montré (80).Cette attitude peut permettre la réalisation de cures de chimiothérapie de consolidation, voire de greffe de moelle osseuse sans récurrence de l’infection fongique. Des données cliniques telles que l’apyrexie, l’amélioration de la fonction respiratoire et de la radiographie pulmonaire sont des indicateurs de réponse au traitement. 11-2-2 Traitement prophylactique : a- Prophylaxie des sujets à risque : Le seul moyen qui a fait la preuve de son efficacité pour prévenir l’API chez un patient à risque est l’isolement en milieu stérile pendant la neutropénie. Les filtres à flux laminaires retenant jusqu’à 99% des particules de diamètre supérieur ou égal à 0,3 µm, se sont avérés efficaces vis à vis du risque d’aspergillose invasive. L’hospitalisation de patients immunodéprimés est à éviter durant la période des travaux de terrassement, de construction ou d’aménagement des locaux hospitaliers, car ils constituent une cause importante d’épidémie Aspergillaire. Néanmoins, certains patients développent malgré un environnement stérile une aspergillose pulmonaire. L’infection à partir de spores déjà présentes à l’admission dans l’arbre respiratoire ou les sinus est mise en cause. D’autres moyens de prévention ont été proposés tels qu’une aérosolthérapie ou une instillation nasale systématique d’amphotéricine B, dés le début d’une chimiothérapie aplasiante. Le rôle prophylactique de l’Itraconazole est en cours d’étude (11). Par ailleurs une seule série a proposé l’association itraconazole et interféron dans la prévention de l’infection aspergillaire chez les patients atteints de granulomatose septique chronique.(109) b- Prévention de l’API au bloc opératoire : Les filtres absolus et l’entretien correcte de circuits de ventilation sont obligatoires, les salles d’opération en surpression constituent une bonne alternative prophylactique. Par ailleurs, tout patient immunodéprimé devant être opéré doit être ventilé avec des filtres hydrophobes. Le circuit du respirateur doit être décontaminé après utilisation par un patient atteint d’aspergillose. b-3- Prévention en milieu de réanimation : Lors de la conception du service, l’emploi de faux plafonds doit être évité. Il faut évacuer les plantes, fruits et autres substances organiques susceptibles d’être contaminés. Enfin la prévention du manuportage des main est impérative. (61) 12- EVOLUTION L’Aspergillose invasive pulmonaire reste une infection redoutable, dont la mortalité actuellement inférieure à 50% a diminué grâce à une meilleure prise en charge des malades. Son pronostic dépend de l’importance de l’immunodépression, de l’étendue initiale des lésions et de la précocité du traitement. En cas de réponse thérapeutique favorable, l’apyrexie est obtenue en quelques jours, la régression des signes cliniques en quelques semaines et celle des signes radiologiques ou endoscopiques en deux à quatre mois. L’immunodéficience est un important facteur de rechute nécessitant des mesures de prophylaxie rigoureuse. COMMENTAIRES La prévalante de l’API est élevée chez les enfants atteints de GSC , 42 % développent au moins une infection aspergillaire avant l’âge de 1 ans , l’Aspergilloses pulmonaire étant alors révélatrice dans 2/3 des cas (MOUY G 1995) . La symptomatologie fonctionnelle respiratoire chez notre patient est pauvre contrastant avec une atteinte pulmonaire étendue et une altération profonde de l’état général . L’aspect radiologique de l’API est des plus polymorphes . Il a été représenté dans notre observation par des opacités reticulo-micronodulaires bilatérales prédominant aux sommets , ayant fait évoquer dans un premier temps une miliaire tuberculeuse . Un examen TDM aurait été utile pour faire le bilan d’extension loco-régionale de l’affection , en effet le pronostic en dépend largement . Le diagnostic de certitude a été apporté par la mise en évidence des filaments mycéliens dans le liquide de LBA et les sérologies aspergillaires fortement positives à 5 et 6 arcs de précipitation . La recherche d’antigènes solubles d’Aspergillus dans le sérum et le liquide de LBA est une alternative intéressante à l’enquête sérologique chez des malades déficients sur le plan immunitaire . Le pronostic de l’API est grave , elle est actuellement la principale cause de décès chez les enfant porteurs de GSC 25 0 44 % des API sont d’évolution fatale (70,107) . Un traitement trop tardif et court sont des facteurs de mauvais pronostic . Bien que d’institution tardive ( 7 mois après le traitement ) à l’amphotéricine et à la flucytosine a été suivi d’une amélioration rapide de l’état clinique de l’enfant et d’une réduction du nombre d’arcs de précipitation anti-aspergillaires . L’itraconazole proposé comme traitement prophylactique semble prometteur pour améliorer le pronostic de cet maladie (107) . ASPERGILLOSE SEMI INVASIVE L’Aspergillose semi-invasive est une forme rare de l’atteinte pulmonaire par l’Aspergillus, 94 cas seulement sont rapportés dans la littérature jusqu’en 1994 . (110) Elle est individualisée au sein des autres maladies Aspergillaires dans le vocable de « Semi-Invasive Aspergillosis » par GEFTER (111). ou « chromic-necrotizing pulmonary aspergillosis » par BINDER . (112) 1- DEFINITION : Les critères établis par BINDER(112) définissant l’Aspergillose semi invasive sont: - Une histologie de certitude mettant en évidence des filaments Aspergillaires dans le tissu pulmonaire, - Positivité de la culture effectuée à partir d’une biopsie pulmonaire ou d’un prélèvement obtenu par fibroscopie, ou encore à partir de crachats en l’absence d’étude histologique et lorsqu’une réponse clinique favorable est obtenue avec un traitement anti-mycotique spécifique - Absence de dissémination Aspergillaire au moment du diagnostic - La chronicité est définie par une évolution supérieure à 30 jours - Les patients sévèrement immunodéprimés sont exclus -Absence des bactéries, champignons ou mycobactéries atypiques associés. (112) 2- TERRAIN DE PREDILECTION : Ce sont les sujets qui présentent un terrain faiblement débilité : sujets âgés de plus de 60 ans, sujets porteurs de maladies pulmonaires chroniques (Bronchite chronique, cancer broncho-pulmonaire, poumon radique, tuberculose, sarcoïdose, pneumoconiose, fibrose, asthme, etc. ...) patients soumis à une corticothérapie prolongée. Le tabac, le diabète, les maladies de système (pelvispondylite rhumatismale, polyarthrite rhumatoïde) sont également des facteurs prédisposants à l’Aspergillose semi-invasive. (11 ) 3- SIGNES CLINIQUES : L’Aspergillose semi-invasive est caractérisée par sa progression insidieuse avec la possibilité d’invasion locale. Le diagnostic n’est parfois obtenu qu’après 5 à 6 mois d’évolution. La symptomatologie est faite de toux productive, d’expectoration, d’une fièvre au long cours avec amaigrissement. Des douleurs thoraciques peuvent s’associer en cas d’atteinte pariétale. L’auscultation pulmonaire est habituellement normale. 4- LESIONS RADIOLOGIQUES : Les lésions radiologiques siègent dans 73 % des cas aux lobes supérieurs Dans 81% des cas, elles sont à type d’infiltrats avec nécrose parenchymateuse(112) . - Un épaississement pleural considérable en regard du foyer infectieux est un signe précoce d’infection Aspergillaire , l’atteinte pariétale se fait par contiguïté à partir du foyer pulmonaire et non par voie hematogène, elle constitue un signe de mauvais pronostic. 5- BIOLOGIE Un syndrome inflammatoire et une polynucléose neutrophile sont quasi constants par opposition à la granulopénie fréquemment retrouvée dans l’API (113). 6-LE DIAGNOSTIC SEROLOGIQUE Souvent négative dans l’API, la recherche de précipitations anti-aspergillaires, est habituellement positive dans les Aspergillose Semi- Invasives. La recherche d’Anticorps anticytoplasme des polynucléaires de type diffus, leur positivité aux différentes phases évolutives de la maladie et leur disparition après traitement ont été rapportés dans une étude (110). 7- HISTOLOGIE: Il est apporté par l’examen histologique avec mise en culture du matériel de biopsie : Macroscopiquement : il s’agit d’une cavité contenant du tissu nécrotique d’aspect parfois purulent, Microscopiquement : le parenchyme pulmonaire est infiltré par les filaments myceliens. l’Aspergillus est entouré d’un Halo inflammatoire contenant des cellules mono ou polynuclées et parfois d’un granulome. Il apparaît sous la forme de filaments septés, bien soulignés par l’imprégnation argentique de la coloration de Gomori-Grocott. 8- LE TRAITEMENT : Le traitement repose sur l’administration d’amphotéricine B seule ou associé à la 5 fluorocytosine par voie veineuse. L’itraconazole per os donne d’excellents résultats, soit en relais du traitement antifongique parental, soit en première intention le traitement doit être poursuivi plusieurs mois mais sa durée optimale reste à définir. L’existence de cavités résiduelles après traitement fait parfois discuter l’indication d’une chirurgie d’exérèse. Le suivi clinique, radiologique et sérologique de ces patients doit être prolongé, des rechutes a l’arrêt du traitement ayant été décrites, le pronostic à long terme de la maladie reste incertain (11). CONCLUSION Les Aspergilloses pulmonaires sont des mycoses rares , dues à la prolifération dans le tractus respiratoire de champignons du genre Aspergillus , habituellement Aspergillus fumigatus . Depuis les premières descriptions faites chez l’homme au milieu du XIX éme siècle .( BENNETT 1842 et SLUYTER 1847) , l’Aspergillose pulmonaire n’a cessé de susciter l’intérêt des cliniciens et des immunobiologistes . Différents types d’atteinte sont observés au niveau de l’appareil respiratoire représentés essentiellement par : - L’Aspergillome intra-cavitaire : forme pathologique fréquemment décrite dans notre pays , elle se développe le plus souvent sur des séquelles de tuberculose . - L’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique : décrite depuis 1951 par HINSON et dont les caractéristiques immuno-allergiques sont précisées par PEPYS . - L’Aspergillose invasive : liée à l’envahissement diffus par le champignon du tissu pulmonaire , cette entité encore rare devrait tendre vers l’augmentation si on tient compte du développement des techniques de transplantation et des traitements immunosuppresseurs . "Ce polymorphisme pathologique est lié à la diversité des modalités réactionnelles de l’organisme vis-à-vis de l’Aspergillus , elles mêmes dépendantes des caractéristiques du terrain sur lequel il intervient" . Notre étude a porté sur l’analyse rétrospective de 9 observations colligées entre 1983 et 1997 dans un service de pneumologie de l’hôpital A . MAMI de l’Ariana . 4 cas d’Aspergillome , survenus chez des sujets jeunes (37 ans en moyenne) , sont tous révélés par des hémoptysies . La greffe du champignon s’est faite dans 3 cas sur des cavités séquellaires de tuberculose et sur une cavité résiduelle d’un kyste hydatique opéré dans 1 cas . L’image typique en grelot a été le signe radiologique évocateur du diagnostic , elle se prête mieux à l’analyse tomodensitométrique réalisée chez un seul patient . Cependant l’Aspergillus fumigatus n’a été isolé qu’une seule fois . L’étude sérologique selon la technique de l’hémmagglutination passive a été positive dans 3 cas , l’étude immunologique de l’espèce a permis d’identifier l’Aspergillus fumigatus dans 2 cas et l’Aspergillus flavus dans 1 cas . Le traitement a consisté en une lobectomie chez 2 malades dont l’issue a été fatale dans un 1 cas . Dans 2 cas où l’état fonctionnel respiratoire était précaire , une cobaltothérapie à visée hémostatique a été préconisée , associée chez l’un des patients à une instillation locale par voie endoscopique d’amphotéricine B , avec une évolution marquée par la régression de l’hémoptysie et la stabilisation de l’image radiologique . L’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique dans notre étude a touché 4 sujets d’âge variable de 5 à 60 ans dont deux avaient un important terrain d’atopie . Le tableau clinique correspondait aux stades I, III , IV et V de la classification de PATTERSON . Les bronchectasies visualisées au scanner thoracique chez 2 patients , sont associées dans un cas à une fibrose interstitielle diffuse L’éosinophilie sanguine supérieure à 500 éléments / mm3 était retrouvée dans 2 cas. La sérologie aspergillaire pratiquée chez 3 patients ( technique d’hémmagglutination passive ) était positive dans tous les cas . Le taux des Ig E totaux étudié chez 2 malades était normal dans 1 cas ( 45 KUI/l ) et modérément élevé ( 327 KUI/l ) dans le 2ème cas . Le test cutané à l’Aspergillus était positif dans 3 cas en lecture immédiate . L’amélioration sous traitement corticoide n’a pas été appréciable chez 2 patients , les 2 autres ont évolué vers un asthme corticodépendant . L’Aspergillose pulmonaire invasive était observée chez un enfant âgé de 7 ans, dont le diagnostic est confirmé 7 mois après le début des symptômes ; par la présence d’Aspergillus fumigatus dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et la sérologie fortement positive à l’électrosynérèse ( 6 arcs de précipitation ). La notion d’infections itératives à pyogènes et la normalité du bilan de l’immunité humorale et cellulaire a fait fortement suspecter une granulomatose septique chronique . l’évolution a été favorable sous amphotéricine B et flucytosine , traitement qui a été poursuivi en quotidien pendant 5 semaines , relayé par l’amphotéricine B seule en bihebdomadaire pendant plusieurs mois . Il ressort de notre étude que la fréquence des Aspergilloses pulmonaires risque d’être sous-estimée , si devant un tableau radio-clinique évocateur , l’on néglige d’effectuer certains examens complémentaires ; en l’occurrence la recherche de l’Aspergillus dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire et des anticorps sériques anti-aspergillaires . Ainsi les hémoptysies sur des séquelles de tuberculose avec image radiologique en grelot doivent faire suspecter le diagnostic d’Aspergillome . Un asthme sévère hypersécrétant avec infiltrats radiologiques labiles devrait faire rechercher systématiquement une Aspergillose broncho-pulmonaire allergique . L’Aspergillose pulmonaire invasive devrait être toujours évoquée devant un contexte infectieux ne régressant pas sous antibiothérapie classique et survenant sur un terrain immunodéprimé et ceci quelque soit le type d’anomalies radiologiques . L’insuffisance des moyens de diagnostic sérologique contribue largement à cette sous-estimation . Les progrès apportés par le scanner thoracique peuvent contribuer au dépistage précoce de ce groupe d’affections , grâce à une meilleure définition de l’image en grelot typique de l’Aspergillome intracavitaire , des lésions " en cible " de ORR (CT halosign ) caractéristiques des lésions d’Aspergillose pulmonaire invasive et des bronchectasies proximales qui représente un des critères majeurs du diagnostic de l’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique . D’énormes progrès ont été réalisés dans la prise en charge thérapeutique de ces affections , ainsi le traitement chirurgical de Aspergillome qui n’est pas dénué de risques tend à perdre du terrain laissant place à de nouvelles techniques moins invasives . L’apport thérapeutique de nouvelles molécules antifongiques peu toxiques semble prometteur . Cependant la place définitive de tous ces moyens n’est pas encore totalement précisée par défaut d’études randomisées à large échelle , étant donné la faible fréquence de ces affections et par manque de recul suffisant dans les groupes d’étude déjà réalisés . Un diagnostic précoce et un traitement bien codifié semblent dans l’avenir les seuls garants pour améliorer le pronostic encore réservé des Aspergilloses pulmonaires . Références 1-Hinson KFW, Moon AJ, Plummer NS. Bronchopulmonary aspergillosis. A review and a report of eight new cases. Thorax 1952; 7: 317-33. 2-Pepys JE , Riddell RW , Citron KM , Clayton YM , Short EJ . 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