Avertissement. Ici est abordé essentiellement l’aspect neurobiologique de l’action des principales drogues. La prise en charge médicale des toxicomanes ou des over-doses ne sera pas traitée, ni les effets de stupéfiants sur les femmes enceintes et sur le développement des enfants, ni le dopage dans le sport. Enfin, il ne sera pas pris en compte les facteurs socio-économiques liés au problème de la drogue.

1)  Les systèmes dopaminergiques cérébraux.
    La dopamine et ses récepteurs. La dopamine agit sur deux classes de récepteurs "D1-like" et "D2-like" qui sont tous deux métabotropiques mais qui ont des effets presque inverses : les D1-like (D1 et D5) sont couplés via Gs à l'adénylate cyclase et permettent la production d'AMPc qui déclenche de nombreuses réponses métaboliques dépendantes de la protéine kinase A. Les D2-like (D2, D3, D4) sont couplés à Gi/o et inhibent la synthèse d'AMPc ce qui en particulier facilite l'ouverture de canaux K+ hyperpolarisant.
 Les deux noyaux dopaminergiques. Les neurones à dopamine sont principalement rassemblés dans deux noyaux mésencéphaliques. L’un est le tegmentum ou aire tegmentale ventrale (ATV, ou aire mésencéphalique A10)  dont les projections axonales innervent le cortex (surtout la partie antérieur), le système limbique (surtout le septum et l’amygdale) et des noyaux de la base (putamen et noyau accumbens). L'essentiel de ces fibres passent par le faisceau médian télencéphalique (FMT) et sont impliqués dans le traitement d'informations d'ordre cognitivo-affectif. En fait, ce câblage neuronal appartient au système de récompense/renforcement qui produite de très forte stimulation encéphalique afin de faire éprouver du plaisir (action hédonique) lors de comportement essentiel à la survie de l’individu ou de l’espèce. Ce circuit de motivation qui est détourné par les drogues. Ainsi celles-ci, en produisant du plaisir motive l’individu vers un comportement compulsif où l’usage de la drogue remplace les comportements de survie.
L'autre noyau dopaminergique est la substance noire (= locus niger= substancia nigra = aire mésencéphalique A9) émettant des axons vers le striatum (noyau caudé et putamen) et participe au contrôle de la locomotion. Les drogues qui modifient le niveau de libération de dopamine dans le striatum bouleversent la motricité. (Enfin, un dernier faisceau dopaminergique innerve l'axe hypothalamo-hypophysaire influençant les sécrétions endocrines et les comportements commandés par l'hypothalamus.)

Parenthèse sur le striatum. Le striatum (noyau caudé + putamen = néostriatum + globus pallidus= striatum) est donc une cible de l’innervation dopaminergique. Il est la principale structure contrôlant la programmation et l'exécution des comportements moteurs. Les signaux excitateurs d'origines corticales périlimbique et sensori-motrice et thalamique y convergent, sont intégrés et redistribués vers les autres ganglions de la base également impliqués dans le contrôle de la locomotion (substance noire, globus pallidus, noyau sousthalamique). Au sein des ganglions de la base, la régulation de la motricité est due à un équilibre entre des stimulations (glutamate et dopamine) et des inhibitions (GABA) qu’exercent, les uns sur les autres, les différents noyaux. De surcroît, cet équilibre est modulé « à la baisse » par les endocannabinoïdes.
(voir  figure de l'action des cannabinoïdes sur le striatum)

2)  La tolérance ou accoutumance.
 Les agents psychoactifs élèvent directement ou indirectement la stimulation des récepteurs des neuromédiateurs. L’activation excessive et souvent chronique des récepteurs est compensée par une régulation à la baisse du nombre de récepteurs fonctionnels soit par le découplage du système de transduction, soit par ralentissement de leur renouvellement (turn-over) ou soit par leur internalisation. Cette réponse adaptative physiologique vise à conserver l’homéostasie en maintenant la neurotransmission et la fonction cérébrale normales malgré une activation anormale des récepteurs par des molécules exogènes.
 La réduction du nombre de récepteurs fonctionnels diminue l’efficacité de la molécule psychotrope. C’est le phénomène de tolérance qui incite le toxicomane à augmenter la dose de drogue afin d’obtenir un effet constant. Avec le temps, la dose de stupéfiant devra être de plus en plus importante. Le risque de surdosage s’ajoute alors à la toxicité propre de la drogue.

3)  la dépendance ou l’addiction
D’après la définition de l’OMS, la dépendance/addiction est un syndrome où la consommation d’un produit devient une exigence supérieure à celle d’autres comportements auparavant d’importances maximales. La dépendance s’installe avec la répétitions des prises de drogues et se caractérise par un besoin impérieux de la drogue qui conduit à sa recherche compulsive. La dépendance a deux facettes : physique et psychique.
La composante physique impose au toxicomane de consommer de la drogue sous peine de ressentir des douleurs spécifiques du syndrome de manque (qui, sauf cas exceptionnel, n’est pas mortel malgré l’amplitude des douleurs ressenties). Elle peut disparaître après quelques jours.
La composante psychique est l’envie du toxicomane de recommencer, elle est associée à une forte stimulation de l’encéphale par le système de renforcement/récompense ; et elle ne doit pas être à négliger car elle est la cause de nombreuses rechutes dans la toxicomanie. Elle persiste jusqu'à plusieurs années.
Au niveau neurologique, on sait que la dépendance implique le noyau accumbens du système de renforcement/récompense. En effet, les molécules addictives comme la cocaïne, les opiacés, les amphétamines, le cannabis, le tabac et l’alcool stimulent la libération de dopamine dans le noyau accumbens ce qui serait, au moins en partie, responsable de la dépendance. Il est noter que les hallucinogènes qui n’affectent pas le noyau accumbens, n’ont pas de pouvoir addictif évident.

4)  Conditionnements environnementaux.
L’usage de la plupart des drogues dures (= présentant une dépendance physique), s’accompagne du développement de phénomènes de conditionnement environnementaux qui stimulent le circuit de renforcement/récompense. Ce circuit déclenche alors de très puissantes réponses tant physiologiques que psychologiques qui poussent, de manière insurmontable, le toxicomane à récidiver/rechuter. Ces conditionnements associent l’environnement où la drogue est consommée à la drogue elle-même. Ils sont installés de manière durable chez les grands toxicomanes, à tel point, que même après avoir décroché, ces conditionnements déclenchent des syndromes de manque violent chez des ex-toxicomanes complètement sevrés, s’ils sont mis en contact avec des situations liées à la prise de drogue. L’impact du conditionnement environnemental participe de manière non négligeable à la rechute de l’ex-toxicomane dans la consommation des stupéfiants et démontre de manière « criante » que la dépendance psychologique est un phénomène majeur dans la toxicomanie. La très forte motivation, engendrée par l’association de l’environnement à la consommation de drogue, implique évidemment la structure clef de la dépendance qu’est le noyau accumbens, où le mécanisme moléculaire de renforcement passerait par l’activation des récepteurs dopaminergiques D3. Cette hypothèse est basée sur l’observation qu’un agoniste partiel de ces récepteurs inhibe le comportement de recherche de drogue en régulant, vraisemblablement, le niveau d’activation de ces récepteurs (en effet, un agoniste partiel peut soit réduire soit accroître la stimulation reçue par le récepteur D3 (un D2 like) en s’opposant soit à un agoniste complet soit à un antagoniste).
Ce conditionnement est particulièrement important chez les alcooliques, les fumeurs et les héroïnomanes. A titre d’exemple, pendant la guerre du Vietnam, une énorme proportion des GI est devenu héroïnomane au point que le gouvernement américain prévoyait un programme spéciale de désintoxication à grande échelle. Mais de retour chez eux, les GI drogués ont perdu le conditionnement environnemental et le nombre d’héroïnomane s’est réduit notablement. A l’inverse des héroïnomanes rechutent à la vue d’une seringue et les cocaïnomanes à la vue du talc.

Le tabac est la cause de 20% des morts dans les pays industrialisés et 60 000 morts/an en France. A ce titre c’est certainement l’une des drogues les plus dangereuses, si ce n’est la drogue la plus dangereuse. La nicotine, son principe actif, provoque de la tolérance très rapidement (d’une prise sur l’autre et en moins d’une heure) et de la dépendance tant psychique que physique.

1)  Mode d’action cellulaire.
La nicotine a pour cible initiale la neurotransmission cholinergique. Elle se fixe à la place de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques cholinergiques, des récepteurs canaux. La liaison de l’agoniste sur le récepteur nicotinique provoque un changement de conformation de l’architecture protéique du récepteur qui ouvre le canal ionique pendant quelques millisecondes. Le canal est sélectif pour les cations (surtout le sodium), son ouverture provoque dépolarisation brève. Puis, le canal se referme et le récepteur nicotinique devient transitoirement réfractaire aux agonistes . C’est l’état de désensibilisation, qui est suivi soit d’un retour à l’état de repos fermé et sensible aux agonistes. En cas d’exposition continue à l’agoniste (même à faible concentration), l’inactivation du récepteur devient chronique (long terme inactivation).

2)  Effet psychostimulant.
La nicotine affecte l’intégralité du système cholinergique cérébrale qui se compose de plusieurs noyaux (figure du système cholinergique cérébral). De part la large distribution de l’innervation cholinergique cérébrale, la propriété psychostimulante du tabac passe par la stimulation de toutes les structures porteuses de récepteur nicotiniques. Un effet supplémentaire de la nicotine est qu’elle inhibe une enzyme de dégradation des catécholamines (NA, DA, 5HT) qu’est la monoamine oxydase B. Si cette inhibition ne semble pas jouer un rôle important dans l’addiction nicotinique. Elle renforce la neurotransmission catécholaminergique de l’ensemble du système nerveux et participe, en plus de l’activation du système cholinergique, à l’effet psychostimulant de la nicotine.

3) Tolérance et dépendance à la nicotine.
La propriété addictive de la nicotine tient à son effet sur les récepteurs nicotiniques du système dopaminergique mésocorticolimbique. Ces récepteurs sont présents sur les corps cellulaires des neurones de l’ATV et sur leurs terminaisons dans le noyau accumbens. Des stimulations nicotiniques intermittentes excitent les neurones de l’ATV renforçant la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Cependant une exposition longue réduit l’efficacité de la nicotine entraînant la tolérance (FIGURE 6). En effet, le fumeur chronique maintient, entre chaque cigarette, une concentration faible de nicotine dans son cerveau mais croissante avec l’addition des prise pendant la journée. Cette faible concentration est suffisante pour désactiver les récepteurs qui restent à la surface des neurones et pour ralentir leur renouvellement. Le phénomène d’inactivation se traduit par une tolérance rapidement installée (d’une cigarette sur l’autre) et d’une réduction du plaisir ressenti. Après une brève période d’abstinence (le sommeil par exemple) la concentration basale de nicotine redescend (FIGURE 7) et autorise une partie des récepteurs à retrouver leur sensibilité (soit parce qu’ils ont été renouvelés, soit parce qu’ils sont passés du stade désensibilisé au stade de repos). Le retour de tous ces récepteurs à un état fonctionnel hausse la neurotransmission cholinergique à un niveau anormal affectant l’ensemble du système cholinergique central. Le toxicomane éprouve de l’agitation et de l’inconfort, illustration du manque tabagique, qui le conduit à fumer une nouvelle cigarette. Cette cigarette, étant la première après la période d’abstinence (souvent la première de la journée), procure un plaisir maximum car la sensibilité des récepteurs nicotiniques dans le circuit de renforcement culmine à ce stade de la journée. A la suite de cette première intoxication, les récepteurs se désensibilisent rapidement, la tolérance se développe et le plaisir diminue. C’est le cercle vicieux du tabagisme.
Enfin, il faut aussi retenir que la nicotine provoque une forte dépendance et un conditionnement environnemental coriace qui fait qu’un ex-fumeur, abstinent depuis de long mois, éprouvera toujours l’envie de fumer dans des conditions particulières comme par exemple la fin d’un repas. Ici la fin de repas est associée à la cigarette, le conditionnement réveil le manque révélateur de la dépendance psychologique.

L’alcool produit de nombreux effets dans le cerveau. Certains sont récréatifs (euphorie, convivialité, levée d’inhibition sociale), d’autres légèrement anxiolytiques, mais lorsque l’imprégnation devient supérieur à 0,5g/l la toxicité alcoolique se manifeste par des perturbations motrices (ataxie), de l’inattention et une réduction de réflexes bien connus pour être la cause d’accidents. A partir de 1,5g/l, sa neurotoxicité apparaît sous forme d’amnésie puis devient létale vers 3 g/l par détresse respiratoire dû au dysfonctionnement des centres respiratoires bulbaires.
Tous les effets alcooliques sont bien plus corrélés à des interactions avec les systèmes de neurotransmissions excitatrices et inhibitrices du cerveau qu’avec la propriété liposoluble de l’alcool qui désorganise non spécifiquement les membranes neuronales.

 1) L’alcool et le GABA.
La neurotransmission inhibitrice dans le cerveau est majoritairement médiée par la mise en jeu des récepteurs GABA A qui laissent entrer du chlore dans les neurones lorsqu’ils sont activé par le GABA. Il en résulte une hyperpolarisation inhibitrice. Certain des récepteurs GABA A, possédant l’isoforme longue de la sous unité gamma 2, sont sensibles à l’alcool qui potentialise l’inhibition GABAergique. Dans cette sous unité se trouve une sérine (un acide aminé) qui joue un rôle déterminant dans la sensibilité du récepteur vis à vis de l’alcool puisqu’elle doit être phosphorylée pour autoriser la potentialisation alcool de l’hyperpolarisation GABAergique. De plus, cette sérine serait impliqué dans la tolérance à l’alcool dans la mesure où la perte de son état phosphorylé serait à la base de cette adaptation à l’imprégnation alcoolique qu’est la tolérance.
 La potentialisation de l’effet du GABA se manifeste à des doses d’alcool inférieures à 0.1g/l, mais l’augmentation de l’intoxication par des concentrations sanguines supérieures à 2.5g/l s’accompagne d’un effet indépendant de la présence du GABA sur le site de liaison du récepteur GABA A. Il y a alors une prolongation de l’ouverture du canal chlore du récepteur GABA A induisant une hyperpolarisation très forte des neurones. Ce phénomène explique la gravité des overdoses alcooliques où l’hyperpolarisation « paralyse » les neurones des centres respiratoires bulbaires et provoque l’asphyxie.

2)  L’alcool et la neurotransmission glutamatergique.
En plus d’augmenter l’efficacité de la neurotransmission inhibitrice cérébrale, l’alcool réduit le niveau d’excitation des neurones encéphaliques en perturbant le principal système excitateur du cerveau qu’est la neurotransmission glutamatergique. Au sein de ce système de neurotransmission, l’alcool a pour cible le récepteur NMDA qui est un récepteur ionotropique s’ouvrant sous l’action du glutamate, uniquement lorsque le neurone est déjà très excité (dépolarisé). Une fois ouvert, le canal du récepteur NMDA permet un influx important de calcium. Le calcium déclenche des modifications à long terme de la plasticité et du fonctionnement synaptique (comme la LTP) impliqué en particulier dans la mémoire. Cependant l’influx calcique via le récepteur NMDA est sous haute surveillance (blocage par le magnésium), car un excès de calcium dans le cytoplasme est neurotoxique.
 L’alcool s’avère être un bloqueur du récepteur NMDA par un mécanisme encore mal connu n’impliquant pas les sites connus du récepteur (site de liaison du glutamate, site modulateur de la glycine et des polyamines, site de blocage par le magnésium). Ce blocage est particulièrement marqué dans le locus coeruleus, l’hippocampe et le noyau accumbens. La perturbation de la neurotransmission glutamatergique dans le locus coeruleus serait associé à l’euphorie alcoolique (impliquant aussi la dopamine et la 5HT), alors que l’altération de la neurotransmission dans le noyau accumbens explique la dépendance éthylique, enfin l’impact sur l’hippocampe contribue à l’effet amnésiant et aux déficits cognitifs.
 A propos de l’amnésie alcoolique, elle peut être transitoire et relativement bénigne à la suite d’intoxications massives et aiguës. Ces « trous noirs » sont appelés des lacunes ou ictus mnésiques est sont réversibles. Par contre, les troubles de la mémoire sont aggravés dans l’éthylisme chronique où ils deviennent permanents. C’est le syndrome de Korsakoff traduisant une lésion cérébrale étendue qui affecte le cortex frontal, le gyrus cingulaire (partie interne du cortex entourant le système limbique) et le système limbique. La lésion mnésique antérograde (oubli au fur et à mesure) se complique d’une désorientation spatio-temporelle et d’illusions mnésiques. Ces illusions sont des fausses reconnaissances et des fabulations (imaginations prises par l’alcoolique pour des souvenirs véritables)

3)  L’alcool et les canaux calciques.
A l’instar de son effet sur les récepteurs NMDA, l’alcool block aussi une autre voie d’entrée calcique que sont les canaux calcique de type L. Par ce blocage, l’alcool induit une dépression globale de la fonction neurale car quasiment tous les neurones possède de tels canaux nécessaire au processus de libération de neurotransmetteurs. Comme pour les récepteurs NMDA, les neurones essayent de surmonter la toxicité en augmentant le nombre de canaux L, ce qui contribue aussi à la tolérance et au syndrome de sevrage alcoolique.

4)  L’alcool et la sérotonine.
L’administration de l’ondansetron, antagoniste du récepteur 5HT3 bloque l’effet euphorisant de l’éthanol suggérant que la neurotransmission sérotoninergique est aussi affectée par l’alcool au niveau de ce récepteur. En fait, des données électrophysiologiques ont montré que l’alcool se comporte comme un agoniste 5HT3 et dépolarise les neurones. Ce type de dépolarisation (induite par l’alcool via les récepteurs 5HT3) pourrait stimuler les neurones du complexe cortico-limbique et participer aux effets euphorisants et délétères sur les fonctions cognitives et mnésiques. De plus, l’activation des récepteurs 5HT3 concerne en particulier les neurones du nerf vague qui, une fois excités excessivement, induisent des nausées et les vomissements typiques des grandes concentrations d’alcool dans le sang.

5)  La tolérance et dépendance à l’alcool.
L’alcoolisation chronique cause non seulement de la dépendance (action sur le système opiacé et sur le noyau accumbens) mais aussi de la tolérance.
Le mécanisme de l’adaptation tolérante concerne la modification des caractéristiques biochimiques des récepteurs GABA A (Cf. plus haut , état de phosphorylation) conduisant à leur désensibilisation et à leur disparition dans divers régions incluant le cortex et le cervelet. Inversement, le cerveau tente de compenser les effets délétères frappant la très importante neurotransmission glutamatergique en augmentant l’expression des récepteurs NMDA. L’accroissement du nombre de récepteurs NMDA fait remonter la fonction glutamatergique vers un niveau normal. Enfin, il y a aussi une élévation du nombre de canaux calciques L (Cf. plus haut). Ces adaptations réduisent l’impact de l’alcool et incite l’alcoolique à augmenter sa consommation.
La dépendance alcoolique serait vraisemblablement reliée aux opiacés car l’éthanol accroît la libération des opiacés endogènes tel que les endorphines dans le circuit de récompense. De plus, les récepteurs opiacés mu et delta sont impliqués car leurs antagonistes naloxone et naltrexone réduisent l’addiction éthylique. Il s’agirait plus particulièrement des récepteurs présents dans l’ATV (voir plus loin le paragraphe sur les opiacés).
FIGURE DE L’ACTION DES PSYCHOTROPES SUR LE CIRCUIT DE RENFORCEMENT

 Le sevrage alcoolique. L’abstinence chez un alcoolique chronique révèle le phénomène de manque (ou sevrage) qui reflète l’adaptation du cerveau à l’imprégnation éthylique. En d’autres termes, le syndrome de sevrage est dû à un hyperfonctionnement glutamatergique et un hypofonctionnement GABAergique acquis lors des phénomènes compensatoires de la tolérance. Il en résulte une hyperexcitation cérébrale pouvant conduire à des convulsions ou crises épileptiques (décharge motrice violente provoquant des contractions fortes et involontaires des membres). Ces convulsions alcooliques disparaissent généralement dans un délais de 6 heures après le début du sevrage. Pendant les 24 premières heures de sevrage peuvent apparaître des hallucinations visuelles et auditives transitoires associées à une désorientation dans le temps. A la différence des hallucinations psychotiques, il n’y a pas d’obscurcissement de la conscience, c’est à dire que l’alcoolique sait qui vit des hallucinations. L’hyperexcitation s’exprime aussi sur les neurones noradrénergiques du locus coeruleus et sur le système sympathique. La sur-stimulation de ce dernier est à l’origine d’hypertension, de tachycardie, de tremblements et de transpiration apparaissant pendant le manque.
Une aggravation de l’alcoolisme tient au fait que pendant les passages de manque, les neurones sont soumis à des influx calciques excessifs et toxiques (à cause de l’augmentation du nombre de récepteurs NMDA et de canaux L) qui conduisent à la mort neuronale.
Enfin lors d’un arrêt brutal de la consommation après une longue période d’excès le Delirium Tremens risque de se développer, il témoigne de la sévérité de la dépendance physique. Cette détérioration mentale se caractérise par un état de confusion extrême (perte de la notion du lieu, du temps, voir de l’identité de l’alcoolique), d’idées délirantes (persécution, mysticisme, mégalomanie) de grande agitation et par des hallucinations visuelles constantes et effrayantes qui sont d’autant plus terrorisantes que le patient n’a pas conscience d’être aux prises d’hallucination. Cette inconscience différencie le Delirium Tremens des hallucinations alcooliques transitoires et le rapproche des psychoses. Le délire s’aggrave de fièvre, tremblement, hypertension, sueur et déshydratation qui en font une urgence clinique. Le delirium tremens est heureusement rare (5% de la population alcoolique) mais entraîne une mortalité de 20 % chez les alcooliques délirants non soignés. Son traitement est avant tout préventif.

Actions neurophysiologiques. Grâce à ces différents mécanismes d’actions intracellulaires, les endocannabinoïdes peuvent réduire la libération des neurotransmetteurs par l'inhibition des canaux Ca++, s'opposant ainsi à l'entrée de calcium pendant la dépolarisation de la terminaison nerveuse. De plus, l'inhibition de l'adénylate cyclase au niveau présynaptique active des canaux potassiques (de type A) qui également inhibe l'effet du potentiel d'action dans la présynapse (FIGURE). Au niveau postsynaptique, l'activation des canaux K+ (inward rectifier) atténue la dépolarisation induite par les neurotransmetteurs et la possibilité de déclencher un nouveau potentiel d'action. Dans les conditions physiologiques, le système endocannabinoïde sert (1) de régulateur de l'activité motrice impliquant le cortex et le cervelet (inhibition de la neurotransmission glutamatergique médiée par les récepteurs NMDA), les noyaux de la base (inhibition dopaminergique et glutamatergique, et renforcement GABAergique) (2) de modulateur de la fonction mnésique de l'hippocampe (modulation de la neurotransmission glutamatergique et cholinergique dans l’hippocampe) (3) de régulateur de l’axe hypothalamo-hypophysaire (stimulation dopaminergique et inhibition noradrénergique) (4) de régulateur du système neurovégétatif (inhibition de la libération acétylcholine (parasympathique) et de noradrénaline (orthosympathique) (5) de modulateur des processus cognitifs impliquant le système limbique et le cortex.

Les endocannabinoïdes sont des neuromodulateurs particuliers car ce sont des lipides. Leurs libération dépend de la stimulation/dépolarisation des neurones, de l’entrée de Ca++ et elle résulte en un clivage Ca++ dépendant, réalisé par la phospholipase D, d’un phospholipide membranaire (N-arachidonyl-phosphatidyléthanolamine). Une fois libéré, ils sont recaptés par les neurones et les astrocytes et détruit par hydrolyse (action de l’amidohydrolase). Cette dégradation fait que l’effet des endocannabinoïdes est bref, processus auquel semble échapper le THC. Comme on l'a vu, les endocannabinoïdes ont principalement une action présynaptique de régulation de la libération des neurotransmetteurs, mais ceux-ci ont en retour un effet sur la libération de l'anandamine. C'est en particulier le cas dans le striatum où la dopamine favorise la libération de endocannabinoïdes en agissant à travers des récepteurs "D2 like" (D2, D3 et D4). En retour, les endocannabinoïdes réduisent la libération de dopamine.

2) Les impacts neurologiques du THC
Les effets ressentis. La consommation de cannabis est hédonique car elle apporte de l’euphorie, des fous rires, de la loquacité, de la sédation, de l’asthénie, et elle est anxiolytique (effet sur le système limbique). Le cannabis fait « planer », induit une dépersonnalisation (se sentir étrange, détaché de soi), une distorsion de la perception temporelle, un accroissements de certain sens (audition), provoque de la tachycardie (effet sur le SNV), stimule l’appétit (effet sur l’hypothalamus), est analgésique (effet sur la moelle et les DRG), réduit la motricité volontaire (effet cataleptogène, actions sur le cervelet, les ganglions de la base et le cortex) et provoque des difficultés de concentration des troubles de la mémoire (effet cortico-hippocampique) et de la confusion dans des cas extrêmes.

Effets neurotoxiques en usage aigu. En raison de sa forte lipophilie, le THC a une action perturbatrice sur les membranes qui s’ajoute à son rôle d’agoniste des récepteurs cannabinoïdes. Toujours à cause de sa lipophilie il reste très longtemps dans l’organisme. Il faut attendre 3 jours pour qu’il atteigne un niveau négligeable, mais détectable, dans l’organisme à la suite d’une seule prise de cannabis. Les cannabinoïdes psychoactifs provoque une activation des neurones dopaminergiques du système de récompense/renforcement (ATV-Mésocorticolimbique). Cette stimulation sous-tend le comportement d’abus, toxicomaniaque des consommateurs de THC. De part cet impact sur le circuit de récompense, le THC s’apparente à d’autres drogues comme la morphine, l’alcool et le tabac (nicotine).
FIGURE DE L’ACTION DES PSYCHOTROPE SUR LE CIRCUIT DE RENFORCEMENT.
Le THC active aussi les neurones à dopamine de l'ATV appartenant au faisceau médian télencéphalique innervant le cortex préfrontal . Dans cette région la dopamine facilite les processus de mémoire à court terme (mémoire de travail) via des récepteurs D1, mais la surstimulation de ces récepteurs à cause de l'effet du THC provoque des altérations de la mémoire à court terme. Compétition CB1/D1like pour contrôler l’activité de l’adénylate cyclase.
Dans l'hippocampe, le THC agit sur des interneurones en inhibant la libération de leurs neurotransmetteurs GABA et CCK. De fait, le traitement hippocampique de l'information est perturbé (en particulier, une désynchronisation du codage en fréquence) et l'apprentissage et la mémoire sont altérés.
Par contre, dans le striatum, l'activité GABAergique est accrue par le cannabis induisant la dépression motrice. (FIGURE CB1 et MOTRICITE)

Effets neurotoxiques en usage régulier. Au niveau macroscopique (imagerie cérébrale), la toxicomanie chronique au cannabis (10 « joints » par semaine) cause une augmentation de la taille des cavités cérébrales caractéristique d’une atrophie cérébrale. Au niveau cellulaire, l’usage de cannabis modifie aussi l’activité dopaminergique des neurones de l’aire tegmentale ventrale (ATV) qui projettent leurs axons sur le noyau accumbens et sur le circuit fronto-ponto-cérébelleux. Il y a une diminution de la décharge (firing) des neurones dopaminergiques de la substances noire et de l’ATV (par contre, un usage aigu de THC stimule ces neurones).
Lors de toxicomanies chroniques, des changements s’opèrent au niveau des récepteurs CB1, ce qui entraîne aussi des modifications dans le système dopaminergique et du flux sanguin cérébral en particulier dans le cortex frontal et dans le cervelet.
L’activation physiologique des récepteurs CB1 induit une vasodilatation des artérioles cérébrales. Or, l’usage régulier du cannabis provoque une adaptation de l’organisme à la stimulation anormale des récepteurs CB1, c'est la tolérance. Elle se traduisant par une diminution de la concentration ou/et la sensibilité des récepteurs CB1 due à une diminution de la synthèse des récepteurs, à un découplage avec le système de transduction et à la réabsorption des récepteurs présents dans la membrane. Cette disparition de récepteurs CB1 a été observée en particulier dans le cervelet, le striatum et l'hippocampe. La perte de fonction « CB1 » au niveau des artérioles cérébrales des consommateurs chroniques provoque la réduction du flux sanguin (par absence de la vasodilatation induite normalement par l’anandamide via l’activation des récepteurs CB1 vasculaires). En conséquence, l’apport en glucose et oxygène indispensable au métabolisme cérébral est réduit. Les symptômes de ces troubles circulatoires et métaboliques s’illustrent principalement par des troubles de l’attention mais aussi par une diminution des capacités d’apprentissage et un déficit mnésique qui persistent après la désintoxication.
La neurotoxicité du cannabis a très longtemps sous-estimée mais il est maintenant démontré que le THC provoque la mort de neurone par apoptose dans l’hippocampe. Ceci expliquerait en particulier le caractère définitif des déficiences mnésiques. Les lésions neuronales et les troubles cognitifs sont d’autant plus « installés » que la consommation de cannabis à débuter tôt, comme on l’a constaté chez des sujets toxicomanes depuis l’âge de 16 ans.
Les séquelles cognitives sont aussi dues à une altération globale de tous les systèmes de neurotransmetteurs dont l’activité est physiologiquement normalement modulée par les endocannabinoïdes cérébraux. Le THC entraîne en plus d’un déficit du métabolisme cellulaire, une dérégulation de la modulation de la transmission synaptique particulièrement évidente dans le système dopaminergique de l’ATV qui innerve le circuit fronto-ponto-cérébelleux, le striatum le système limbique et le noyau accumbens.
Le mécanisme d'intoxication au cannabis fait aussi intervenir des processus visant à compenser la perte de fonction des récepteurs CB1 due à leurs surstimulation. La plus connue de ces compensations est un renforcement de la neurotransmission opiacée (enképhaline) dans le striatum (noyau caudé et putamen). Cette élévation de l'activité "enképhaline" ne correspondant pas un besoin physiologique, mais découlant de l'intoxication au THC, participe à la perturbation du fonctionnement cérébral liée à l'usage du cannabis.

 Il apparaît donc que le cannabis provoque de la tolérance par désensibilisation des récepteurs CB1, mais également de la dépendance par son action sur l’ATV, car les fumeurs chroniques se plaignent, lorsqu’ils sont abstinents, d’anxiété, de déprime, de trouble du sommeil et de perte d’appétit. Il est à noter que le processus neuronal de la dépendance au cannabis est commun avec les drogues dures, mais on considère le cannabis comme une drogue douce car le THC n'induit pas de dépendance physique importante (pas de syndrome de manque invalidant)

3)  Les psychoses cannabiques.
Lorsque la consommation est très forte et prolongée des psychoses peuvent être induites. Il existe 2 formes aiguës réversibles rapidement (moins d’un mois) grâce à un traitement avec des anxiolytiques et/ou des neuroleptiques. Il s’agit du syndrome confusionnel aigu et du syndrome schizophréniforme. Le premier se manifeste par des altérations sensorielles, des amnésies des faits récents, des idées délirantes à thèmes de persécution, de l’incontinence affective et émotionnelle et de l’agressivité. Le second est marqué par une tendance à la paranoïa avec une méfiance et attitude de défense même vis à vis de l’entourage ; il n’y a pas d’agressivité ou d’amnésie.
 En plus de ces syndromes aigus, existe le trouble psychotique chronique dont les manifestations cliniques sont la paranoïa ou la mégalomanie avec des délires de persécution ou de grandeur, accompagnés de passage à l’acte violent. De plus, on note un appauvrissement intellectuel, des déficits mnésiques et cognitifs (attention et concentration) ainsi que de la léthargie, de la distractibilité et de la négligence de soi. Cette complication du cannabisme évolue de manière cyclique pendant des mois ou des années et nécessite le traitement aux neuroleptiques.
 Le rôle du cannabis dans les psychoses est surtout un rôle inducteur de la pathologie essentiellement chez des personnes prédisposés aux psychoses. Le THC serait un révélateur, un facteur favorisant de schizophrénies latentes plutôt que l’origine des troubles déstructurants. En cela, il ne faut pas amalgamé les effets du THC à ceux d’autres drogues psychotogéniques comme les psychédéliques et les psychostimulants (LSD, cocaïne, amphétamines...)

4) Le cannabis thérapeutique.
 L’effet analgésique du cannabis a incité certains médecins à préconiser l’usage de cette drogue pour soulager des patients subissants des douleurs importantes. On sait maintenant que l’effet analgésique des cannabinoïdes diffère des manifestations psychotropes car c’est en agissant au niveau de la moelle épinière que ces molécules réduisent la perception douloureuse (alors que l’effet stupéfiant est dû à l’action cérébrale du THC). Dans la moelle épinière, les cannabinoïdes stimulent des récepteurs CB1 présent sur des terminaisons de neurones GABAergiques et interagiraient aussi avec les systèmes opiacés (enképhaline, endorphine et dynorphine). La mise en jeu des récepteurs CB1 inhibe la neurotransmission GABAergique médullaire impliqué dans le transfert de l’information douloureuse.
Si le THC est le principal agent psychotrope du cannabis, il n’est pas le seul composé de cette plante à posséder des effets antinociceptifs. Parmi les cannabinoïdes, il existe les acides cannabinoïques qui, sans être psychoactifs, sont analgésiques. L’avenir thérapeutique du cannabis passe donc plutôt par les acides cannabinoïques que par une prescription hâtive du THC.

 Une autre propriété thérapeutique du cannabis est son effet anti-inflammatoire, vraisemblablement médié par l’activation des récepteurs CB2 porté par les cellules de la lignée hématopoïétique (les cellules immunitaires impliquées dans la défense de l’organisme contre les infections). La mise en jeu des récepteurs CB2 réprime l’activité des cellules immunitaires ce qui calme l’inflammation. Au vu de cet effet dépressif sur la fonction immunitaire, il apparaît que la prescription de cannabis pour soulager les souffrances et stimuler l’appétit des malades du SIDA est absolument à proscrire puisque l’effet anti-inflammatoire aggrave la déficience du système immunitaire caractéristique de ce syndrome.

 Enfin, deux dernières applications médicales possibles sont (1) le pouvoir antiémétique des cannabinoïdes qui trouve une application dans le traitement des effets secondaires des médicaments anticancéreux comme le cisplatine ; (2) l’effet dépressif sur la motricité qui pourrait ouvrir la voie vers des thérapies des troubles moteurs telle que la maladie de Huntington (perte de sites CB1 dans la substance noire).

Les opiacés regroupent la morphine et ses dérivés tels que l'héroïne et la méthadone.
En dehors des effets psychotropes, l'usage des opiacés provoque de la constipation, sécheresse de la bouche, démangeaison, règles irrégulières et à un niveau plus grave des troubles gastro-intestinaux et de la dépression respiratoire. Ces drogues entraînent de la dépendance et de la tolérance. Le syndrome de sevrage (= le manque) comprend des insomnies, douleurs musculaires et articulaires, des nausées, diarrhées, tremblements, sueurs.

1)  Au niveau thérapeutique
La méthadone est utilisée pour se substituer à l’héroïne, elle sert de transition entre l’héroïnomanie et l’abstinence car c’est un opiacé plus « doux » que l’héroïne. Quant à la morphine, c’est le meilleur analgésique connu, mais sa toxicité en limite malheureusement l’usage (réservé au traitement des grandes douleurs). Un autre dérivé de l’opium, la codéine est employée comme analgésique (10 x moins puissant que la morphine) et comme antitussif. Ce médicament, autrefois en vente libre en pharmacie, est maintenant délivré sur ordonnance car les héroïnomanes l’utilisent comme drogue d’appoint.

2)  Au niveau moléculaire
La morphine et ses dérivés agissent sur les récepteurs métabotropiques des opiacés endogènes (enképhalines, dynorphines et endorphines). Ces récepteurs sont couplée à l’adénylate cyclase négativement via Gi/o, ils modulent aussi la probabilité d’ouverture de canaux ioniques ce qui leur permet de contrôler l’excitabilité des neurones. Il existe 3 sortes de récepteurs : mu, delta et kappa très largement distribués dans le cerveau. Avec leurs ligands endogènes ces récepteurs modulent plusieurs fonctions dont la réponse à la douleur, au stress et le contrôle limbique des émotions.
 Les actions psychotropes des opiacés passent par l’inhibition de l’adénylate cyclase et, par voie de conséquence, conduisent à la déphosphorylation des canaux sodiques et calcique. De plus, par l’intermédiaire de la protéine de couplage Gi/o, les opiacés activent des canaux potassiques. Il s’en suit une hyperpolarisation inhibante des neurones par ouverture des canaux potassiques et fermetures des canaux sodiques et calciques (Figure de l'activation des récepteurs mu). L’effet euphorisant des opiacés est médiés par les récepteurs mu et delta. Par contre, l’activation des récepteurs kappa est aversif et entraîne des troubles de l’humeur (FIGURE : CONTROLE DU CIRCUIT DE RENFORCEMENT PAR OPIACES ENDOGENES)
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3) la Tolérance et la dépendance
La dépendance est principalement causée par la stimulation des récepteurs mu des interneurones inhibiteurs (gabaergiques) de l’ATV. Des souris mutantes mu-/- ne développent pas de dépendance à la morphine ni de syndrome de sevrage ni d’analgésie. Le locus coeruleus est également particulièrement affecté par les opiacés et son dysfonctionnement serait à l’origine de la dépendance physique en se répercutant indirectement sur le système neurovégétatif. La gravité de l’addiction aux opiacés est aussi due au conditionnement environnemental qui est très puissant dans le cas de ces drogues et générateur de rechute. Ce conditionnement implique la stabilisation de certaines connexions neuronale impliquée dans la mémorisation, ainsi que la modification de l’expression génique dans les neurones (voir plus bas).

La tolérance se développe avec la répétition des prises d’opiacés et tend à ramener le fonctionnement neuronal à un niveau homéostatique malgré l’exposition chronique aux opiacés. La compensation pourrait faire intervenir la désensibilisation des récepteurs par réduction de leurs renouvellement (turn-over) et/ou par internalisation. Cependant le processus de tolérance aux opiacés le plus connu est une augmentation d’activité basale du système de transduction de l’AMPc, constatée dans le locus coeruleus et le noyau accumbens . Pour cela, le nombre d’adénylate cyclase et de protéine kinase A augmente alors que le nombre de protéines Gi inhibitrices de l’adénylate cyclase diminue. Ce mécanisme de tolérance est aussi déclenché dans le noyau accumbens par l’alcool et la cocaïne.
(FIGURE de l'impact des opiacés sur le système de transduction de l'adénylate cyclase)

Le « manque » résulte d’une hyperactivité neuronale causé par l’hypersensibilité réactionnelle de la synthèse de l’AMPc. En effet, les opiacés inhibent via leurs récepteurs l’adénylate cyclase productrice d’AMPc, à long terme cette inhibition est compensée par l’élévation de la capacité cellulaire de synthèse de l’AMPc, à la base de la tolérance. Cette capacité accrue est dévoilée lors du manque. Il y a alors une phosphorylation importante des canaux sodiques par la protéine kinase A (dépendante de l’AMPc) ce qui les active et produit l’hyperactivité neuronale.

Altération de l’expression génique. Les variations affectant le système de transduction de l’AMPc dans la toxicomanie aux opiacés (inhibition en usage aigu, élévation en usage chronique) ont des répercutions sur l’expression des gènes ce qui pourrait expliquer les phénomènes à long terme de cette toxicomanie que sont la dépendance et le conditionnement environnemental. L’activation de l’adénylate cyclase permet la synthèse de l’AMPc, ce second messager active la protéine kinase A qui induit, par phosphorylation de protéines, de nombreux événements cellulaires. Parmi ceux-ci se trouve la phosphorylation du facteur de transcription CREB qui active l’expression de certains gènes et modifie à long terme le fonctionnement du neurone (FIGURE de l'impact des opiacés sur le système de transduction de l'adénylate cyclase). C’est donc en faisant varié la phosphorylation de CREB que les opiacés provoque la dépendance et le conditionnement à long terme. Pour cela, CREB pourrait participer à des processus de plasticité synaptique comme il le fait lors de son renforcement de la mémoire à long terme.

Cette catégorie de drogue regroupe des excitants comme la mescaline (une phényléthanolamine), la psilocine (principe actif de la psilocibine générée par la dégradation de celle-ci) et le LSD (ces deux derniers étant des indolamines comme la 5HT). Sous l’emprise de ces molécules, les utilisateurs ont l’impression d’être plus lucide et que les altérations sensorielles qu’ils ressentent reflètent une réalité supérieur à celle de l’état de conscience normale. Ces drogues révéleraient pour leurs prosélytes un niveau de perception sur-humain. Finalement, c’est à cause de ces « mirages cognitifs » que l’on appelle ces drogues des psychédéliques, c’est à dire « qui manifeste l’esprit ».
Ces drogues entraînent donc d’importantes distorsions perceptuelles et cognitives recherchées par les toxicomanes. A ce titre et en toute rigueur, on ne devrait pas qualifier ces drogues d’hallucinogènes puisqu’elles ne créent pas de perceptions artificielles (comme le font les amphétamines et la cocaïne dans les psychoses et l’alcool dans le delirium tremens). Le LSD et ses analogues causent aussi des distorsions affectives ainsi que des troubles psychiatriques s’approchant de la schizophrénie. Aussi, devrait-on qualifier ces drogues de psychotomimétiques ou psychotogéniques : qui mimiment ou induisent des états psychotiques.
Des terreurs et des confusions mentales apparaissent sous l’effet de ces drogues qui dans certains cas ont poussé des toxicomanes à sauter par la fenêtre. Mais l’une des plus graves séquelles de cette forme de toxicomanie est qu’elle déclenche des maladies mentales durables même lors de la première prise. En effet on connaît des centaines de cas de schizophrénie résultant d’un seul « bad trip ».
 Dans le système nerveux central, les hallucinogènes produisent leurs manifestations psychédéliques en affectant le fonctionnement du locus coeruleus et les neurones glutamatergiques du néocortex par des mécanismes impliquant la neurotransmission sérotoninergique centrale.

 1) Action sur les récepteurs 5HT1a.
Les structures moléculaires de la mescaline, de la psilocine et du LDS présentent des analogies avec celle de la sérotonine  qui confèrent à ces drogues un potentiel sérotonino-mimétique. Ainsi le LSD et la psilocine sont des puissants inhibiteurs de l’activité électrique des neurones du raphé. L’inhibition est due à une action directe sur le soma des neurones sérotoninergiques du raphé où le LSD et la psilocine activent les autorécepteurs 5HT1a. Cependant, la seule activation des autorécepteurs 5HT1a est insuffisante pour le développement des hallucinations, car les anxiolytiques sérotoninergiques comme le buspirone agissent sur les autorécepteurs 5HT1a du raphé sans être hallucinogènes. D’autre part, la mescaline n’est qu’un faible agoniste des autorécepteurs 5HT1a mais elle est hallucinogène.
 
 
 
 
 
 

2)  Action sur les récepteurs 5HT2.
Par contre, tous ces psychédéliques ont en commun d’activer un autre type de récepteurs de la sérotonine : le récepteur 5HT2 (et plus particulièrement le sous type 5HT2a). A la différence des autorécepteurs 5HT1a présysnaptiques et inhibiteurs, les récepteurs 5HT2 sont postsynaptiques et excitateurs et ils sont présents dans de nombreuses structures cérébrales (dont les noyaux du tractus solitaire et accumbens) avec une forte concentration dans les neurones du néocortex.
 Les hallucinogènes agissent via les récepteurs 5HT2 sur le néocortex et sur le locus coeruleus principalement. Ce dernier est le noyau regroupant l’essentiel des neurones noradrénergiques centraux (seulement 3000 neurones innervant 30 à 50% des neurones cérébraux). Il est constitué de 2 parties localisées dans le pont de Varole (mésencéphale) de part et d’autre du 4eme ventricule. Il reçoit des influx sensoriels, somatiques et viscéraux qu’il transmet à l’ensemble de l’encéphale grâce à ces axones très divergeants. Les hallucinogènes inhibent les influx somatiques et viscéraux afférent au locus coeruleus, tout en facilitant les influx sensoriels. Cet effet double est réalisé par l’intermédiaire des récepteurs 5HT2 portés par des interneurones GABAergiques et glutamatergiques qui modulent le fonctionnement du locus coeruleus (FIGURE action des hallucinogènes). Ainsi, la stimulation des interneurones GABAergiques augmente la libération de GABA dans le locus coeruleus ce qui inhibe, via des récepteurs GABA A, les influx somatiques et viscéraux. Inversement, l’activation des interneurones glutamatergiques renforce les influx sensoriels, par l’intermédiaire de récepteurs NMDA, et participe au développement des hallucinations. Il en résulte que le locus coeruleus envoie au néocortex des informations sensorielles altérées et amplifiées.
Au sein du néocortex, les psychédéliques perturbent la neurotransmission glutamatergique impliquant des interneurones qui établissent des synapses sur des neurones pyramidaux (neurones également glutamatergiques). Les interneurones possèdent des récepteurs 5HT2 sur leur terminaisons qui modulent normalement, par des axones sérotoninergiques issus du raphé, la libération de glutamate. Les hallucinogènes activent les récepteurs 5HT2, accroissant la libération de glutamate par les interneurones et stimulant ainsi les neurones pyramidaux dont l’activité devient alors anormale (FIGURE action des hallucinogènes). La perturbation de la libération de glutamate par les neurones pyramidaux, dans le néocortex induits les hallucinations et les troubles cognitifs ainsi qu’une neurotoxicité glutamatergique nommée excitotoxicité. A cet effet direct sur le néocortex, s’ajoute la répercussion de l’activation du locus coeruleus par le LDS et ses analogues, car ses neurones libèrent de la noradrénaline sur des récepteurs a1 portés par les terminaisons des interneurones glutamatergiques (FIGURE action des hallucinogènes). La stimulations des récepteurs noradrénergiques a1, accentue à l’instar des récepteurs 5HT2 la libération de glutamate sur les neurones pyramidaux.

Cette catégorie de stupéfiants regroupe la cocaïne et le crack (son dérivé basique free-base, la cocaïne étant un sel) d’une part et les amphétamines et leurs dérivées (éphédrine, MDMA = ecstasy) d’autre part. Ces diverses molécules ont des modes d’actions légèrement différents mais elles développent des puissants effets psychotropes de la même manière, à savoir, une augmentation de la quantité de catécholamines dans la fente synaptique.

Les effets. Les toxicomanes recherchent l’euphorie, l’élévation de la vigilance et l’accroissement de la force et l’abolition de la perception de la fatigue procurées par ces excitants (speed), certains peuvent même utiliser les amphétamines pour empêcher le sommeil. Ces effets psychotropes durent plus longtemps avec les amphétamines (3 à 6 heures) qu’avec la cocaïne (environ 1 heure), c’est la phase de « rush » qui est suivi par une phase d’abattement avec irritabilité, anxiété et dépression, c’est « le crash ». Ces actions psychiques s’accompagnent de manifestations somatiques comparable à l’excitation du système orthosympathique (action sympathicomimétique) : accélération des rythmes cardiaque et respiratoire, hyperthermie et mydriase (dilatation des pupilles).

Une petite histoire sur la cocaïne. L’usage de la cocaïne fut développer en Europe vers 1878 à l’instigation de Freud qui fut cocaïnomane pendant une 15aine d’années mais qui, en tant que neurologue, en avait noté la propriété anesthésique. Il se fit le promoteur de cette drogue en pensant que cet alcaloïde serait un outil pour comprendre les maladies mentales et pour désintoxiquer les drogués aux opiacés. Mais en tentant de sevrer, avec de la cocaïne, un ami morphinomane il provoqua sa mort. Malgré ce drame, Freud continua à promouvoir la cocaïne jusqu’en 1887 quand il reconnu s’être trompé (dans Cocaïnomanie et Cocaïnophobie).

1) Mode d’action.
La cocaïne inhibe les transporteurs nécessaire à la recapture présynaptique des catécholamines (DA, NA...). Il s’en suit une élévation de la concentration catécholaminergique dans la fente synaptique et une surstimulation postsynaptique (Figure de l'action de la cocaïne).
 Les amphétamines accroissent la concentration de catécholamines par un mécanisme distinct de celui de la cocaïne. Les amphétamines diffusent dans la terminaisons, et du fait de leur similitude avec la dopamine et la noradrénaline (figure ci-contre) elles provoquent la vidange des vésicules synaptiques en faisant fonctionner, en sans inverse, les transporteurs des catécholamines.(Figure de l'action des amphétamines)
Les innervations noradrénergiques (locus coeruleus) se projetant sur toutes les principales structures télencéphaliques et diencéphaliques, il est facilement concevable que l’augmentation de la quantité des catécholamines dans le cortex, le système limbique, les noyaux de la base et l’hypothalamus est responsable de la psychostimulation (euphorie, accroissement de l’acuité mental) médiée par la cocaïne et les amphétamines.
De même, l’impact sur le locus coeruleus expliquent l’accroissement de la force car les neurones noradrénergiques possèdent des projections médullaires sur les motoneurones qui régulent l’activité musculaires.
Lorsque l’inhibition de la recapture ou la vidange des vésicules présynaptiques affecte la dopamine libérée dans le noyau accumbens par les terminaisons du faisceau mésocorticolimbique, alors l’accroissement de dopamine dans ce noyau provoque la dépendance aux excitants.

2) Effets néfastes.
Sur le plan somatique. En dehors de la dépendance, la cocaïne et les amphétamines induisent de l’arythmie cardiaque (Cf. le cas de Maradona) et une vasoconstriction intense qui provoque de l’hypertension et une nécrose par ischémie des muscles striés (rabdomyolyse), des cloisons nasales, des extrémités (doigts, orteils), des intestins, du foie, des reins et des tissus nerveux. Il y a aussi des hémorragies méningées et des convulsions résistantes aux antiépileptiques souvent rencontrés avant les décès des cocaïnomanes. Les amphétamines tuent par arrêt cardiaque, hémorragies cérébrales ou pulmonaires. Des décès peuvent aussi survenir dans les cas d’intoxication à l’ecstasy à la suite de déshydratation associée à une hyperthermie maligne et à de la rhabdomyolyse.
Toujours à propos de l’ecstasy, en plus du risque létal énoncé ci-dessus et de troubles bénins (nausées, sudation, anorexie, tremblement hypertonie, mydriase), un danger supplémentaire relatif à ces drogues de synthèses est leur caractère frelaté puisqu’une étude sur plus 700 échantillons collectés dans des « rave » montre que seulement 30% contiennent de l’ecstasy (MDMA = méthylène dioxymétamphétamine), le reste allant de cocktail de vitamines à des anesthésiques vétérinaires.
Sur le plan psychique. On observe de l’anxiété, de l’agitation psychomotrice avec de la confusion, de l’angoisse, des idées délirantes et paranoïaques, de l’amnésie et de la dysphorie (grande instabilité de l’humeur) et des psychoses (ayant des similitudes avec la schizophrénie puisque les toxicomanes ont des hallucinations auditives, « ils entendent de voies »). Une autre hallucination très spécifique de la psychose induite par les stimulants est l’hallucination tactile. Elle se manifeste au début par des démangeaisons et de fourmillements, le toxicomane examine sa peau et se gratte, il explique sont comportement par des idées délirantes (présence d’animaux sous sa peau, vers ou poux).
Comme ces psychoses toxicomaniaques peuvent être traitées par les neuroleptiques et que ces derniers agissent par blocage des récepteurs dopaminergiques, il est vraisemblable que l’hyperactivité dopaminergique induite par les excitants soit à l’origine des troubles mentaux.

3) dépendance et tolérance
Ces psychostimulants n’entraînent pas de dépendance physique, mais une dépendance psychique très forte qui peut perdurer plusieurs années après l’arrêt de la consommation. De plus, il n’a pas été constaté de tolérance des effets psychostimulants des amphétamines.
Par contre, il y a une tolérance des effets euphorisants et anorexigènes de la cocaïne qui incitent à augmenter les doses. A contrario, la cocaïne induit à la longue une tolérance inverse, appelée sensibilisation, des actions cardiostimulantes. La sensibilisation concerne aussi la paranoïa induite pas la cocaïne et les amphétamines qui peut réapparaître même à faible dose et après sevrage. Les manifestations cardiostimulante et paranoiaques deviennent de plus en plus importantes avec la réitération de l’exposition de l’organisme à la drogue. La sensibilisation peut persister après le sevrage (à l’image du conditionnement environnemental) et résulte de la réponse neuronale à la déplétion de catécholamines par une augmentation du nombre de récepteurs postsynaptiques. Il semble que les récepteurs postsynaptique D1 jouent un rôle primordial dans la sensibilisation à la cocaïne. En fait, c’est l’efficacité du couplage entre le récepteur D1 et l’adénylate cyclase qui est renforcée en particulier dans le noyau accumbens. Il en résulte une élévation de la synthèse d’AMPc, de l’activité de la protéine kinase A et du facteur de transcription CREB. On peut concevoir que CREB activerait l’expression de gènes nécessaire à l’installation du processus de sensibilisation. Un tel mécanisme d’altération de l’expression génique est comparable à ce qui a été décrit avec les opiacés. Il peut explique la dépendance psychique à long terme des excitants car l’activation de la voie de CREB est induite dans le système dopaminergique mésolimbique par ces molécules et bloquée par des antagonistes D1

4) application thérapeutique
Les amphétamines sont utilisés médicalement parfois (de plus en plus rarement) pour traiter des dépressions (effet dynamisant) et plus souvent l’obésité (effet anorexigène). Les amphétamines entrent aussi dans la prise en charge d’une maladie rare la narcolepsie (sorte de maladie du sommeil). Enfin, ces molécules sont utiles pour traiter les enfants victimes du trouble du déficit de l’attention (ou syndrome d’hyperactivité de l’enfant ou dysfonction cérébrale à minima). Pour cette pathologie il ne s’agit pas d’un effet paradoxale des amphétamines mais de leur classique action d’élévation de l’acuité mentale. En effet ces enfants sont hyperactifs car ils sont incapable de fixer leur attention. Les amphétamines en augmentant leur acuité mentale, permet aux enfants de se concentrer, ils deviennent alors calment et restent « en place ». les formes médicamenteuses sont la benzédrine, la méthédrine et le maxiton. L’importance de leur usage dépend des pays.
En ce qui concerne la cocaïne, sa propriété anesthésique par blocage de la conduction des influx des fibres sensitives (constatée en particulier par Freud) a conduit à l’élaboration d’analogue propre à une application médicale dans l’anesthésie locale. Il s’agit de composé comme la lidocaïne, la procaïne et la tétracaïne.